2023肥厚型心肌病的药物治疗新进展.docx

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1、2023肥厚型心肌病的药物治疗新进展肥厚性心肌病（HCM）是一种常染色体显性遗传性心脏病，在普通人群中估计患病率为1/200至1500oHCM的临床表现多样，从无症状到轻度功能不耐受，再到晚期心力衰竭、心绞痛和心源性猝死（SCD）。目前，症状性HCM的治疗方式包括生活方式改变、药物治疗控制症状和心律失常管理、伴或不伴有除颤器植入的SCD风险分层、室间隔减容治疗（SRT）,以及在某些情况下进行心脏移植。本文主要介绍目前HCM现有的药物治疗方法以及未来发展方向。HCM疾病简介AHCM的特征为左心室肥厚（1VH）o其临床表现临床差异大，症状从无或轻微到严重，如微血管缺血引起的胸痛，左室流出道梗阻（1

2、VOTO）引起的晕厥或呼吸困难，房性和/或室性心律失常、舒张功能障碍、晚期心力衰竭和SCDoA梗阻性HCM（OHCM）以动态1VOTO为特征。约75%的HCM患者存在1VOTOoA非阻塞性HCM（HCM,无1VOTO）患者，约占HCM患者的四分之-,常见呼吸困难、运动不耐受和胸部不适等症状。其诊断和治疗目前仍存在挑战。目前HCM患者尚无被证实的药物治疗选择，心脏移植是唯一确定的治疗方法。赛手末大的中心注行回肌切除术图1肥厚性心肌病患者管理建议算法梗阻性HCM的药物治疗目前指南推荐B受体阻滞剂或非二羟叱咤类钙通道阻滞剂作为症状性OHCM的一线治疗。对于持续性症状患者，可以考虑额外的药物治疗，如加

3、用丙叱胺或SRTz以减少基底间隔壁厚度。邛受体阻滞剂AB受体阻滞剂通过降低心率、室壁张力和最大收缩速度，从而增加前负荷、负性肌力，增加冠状动脉灌注，减少心肌氧需求，从而改善HCM的症状和1VOT梯度；所有这些均可减少收缩期前向运动(SAM1VOTO,改善左室舒张功能。此外，交感神经阻滞可抑制室上性和室性心律失常。A基于观察性队列研究、小型临床试验和临床经验邛受体阻滞剂已成为OHCM患者动态1VOTO的一线治疗药物。A近期发表的一项双盲、安慰剂对照、随机交叉试验，在29例症状性OHCM患者中，评估美托洛尔治疗14天的血流动力学和临床效果。V研究结果显示，与安慰剂相比，美托洛尔治疗导致静息、运动和

4、运动后1VOT梯度降低。V此外，与安慰剂相比，美托洛尔治疗期间患者的纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、堪萨斯城心肌病问卷KCCQ-OSS前左室整体纵向应变G1S)更好,但运动能力、峰值耗氧量和N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)没有差异。2 .非二氢毗咤类钙通道阻滞剂A非氢叱咤钙通道阻滞剂也可通过降低左室舒张压、负性肌力以及改善心率较慢的左室充盈来减轻症状。Ros1ing等人在一项随机双盲研究比较了服用安慰剂、普蔡洛尔（小剂量和大剂量）以及维拉帕米（小剂量和大剂量）的HCM患者（17例OHCM和2例nHCM）的运动持续时间。结果显示，较安慰剂组，维拉帕米组运动持续时间提高26%（P0.

5、005）,普秦洛尔组提高21%（Pmavacamten是一种首创的心脏特异性分子,可以可逆性抑制-心脏肌球蛋白与肌动蛋白的结合。PK)NEER-HCM研究是一项针对21例OHCM患者的前瞻性2期多中心开放标签研究。V该研究表明，在主要终点方面，mavacamten治疗12周可减少运动后1VOTO,且呈剂量依赖性；在次要终点方面，患者运动能力和症状有所改善，仅发生轻度或中度不良事件。3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照Exp1orer-HCm研究中251例OHCM患者进行标准单药治疗。V研究结果显示，30周时，在达到主要复合终点（pVO2改善1.5m1/kg/min,NYHA心功能分级改善1级或p

6、V02增加3.0m1/kg/min,而基线NYHA心功能分级不恶化）方面，mavacamten组显著优于安慰齐I组（37%vs.17%,P=O.0005）o此外，与安慰剂相比，mavacamten组患者在运动后1VOT梯度、峰值耗氧量、NT-PrOBNP水平、KCCQ评分以及超声心动图左室质量和左心房容积指数方面均得到改善。EXP1ORER-HCM研究持续5年的长期拓展性研究MAVA-1TE研究（n=231）中，中位62周时的初步数据显示，mavacamten治疗患者静息1VoT压差持续变化为-32.8mmHg,Va1sa1va1VoT压差降低46.4mmHg,NT-ProBNP降低488ng

7、/1,而左室射血分数（1VEF）降低9%。另外，mavacamten治疗患者的NYHA心功能分级显著下降，68%患者改善1级，NYHA心功能III级的患者比例从29%降至4.9%oVA1OR-HCM研究（n=112）评估了被推荐接受SRT的患者在服用ITiavacainten16周后是否仍符合接受SRT的条件。研究结果显示，mavacamten治疗可显著改善患者的左室质量、左心房容积指数、舒张功能标志物和心肌纤维化。W6周时，mavacamten组只有18%的患者符合SRT指南标准，安慰剂组为77%(Paficamten是一种选择性CMI,通过在独特的变构结合位点直接与心肌肌球蛋白结合发挥作用

8、。2期Redwood-HCM试验显示，与安慰剂相比，aficamten显著降低了静息和Va1sa1va1VOT梯度，使NT-proBNP水平显著降低62%,同时改善了NYHA心功能分级。REDWe)C)D-HCM开放标签扩展试验的中期结果表明zaficamten显著改善了78%参与者的NYHA心功能分级。ACM1最重要的安全性问题是1VEF降低至CMI是否成为OHCM的一线治疗仍有待验证。一项针对170例OHCM患者的比较aficamten单药治疗与美托洛尔治疗的峰值耗氧量变化（主要终点）的3期临床试验MAP1e-HCM试验将于今年启动。A关于CM1在nHCM中的使用数据仅限于指南中对该患者群

9、体的使用。但在未来五年内，根据正在进行的临床试验的结果,数据可能会发生变化。未来方向A目前，OHCM患者的手术治疗非常有效，患者可接近治愈。未来对CMI与SRT的比较，以及不同CMI的比较，可能使我们更好地了解HCM的药物治疗是否会与手术治疗相媲美，以及更好地了解HCM患者的最佳管理策略。A确定CMI对nHCM患者获益的相关研究正在进行中。A根据CMI治疗患者的超声心动图表现，是否长期使用CMI治疗会导致心室重构阳性和左室肿块持续消退还有待进一步研究。A此外，CMI对房性、室性心律失常和SCD的影响尚不清楚，但在纤维化发展之前早期引入CMI可能会降低SCDs除颤器治疗和室性心律失常的发生率。A

10、HCM治疗的一个重要的新型策略是基因疗法的发展，如等位基因特异性RNA沉默和基因编辑。使用腺病毒基因递送治疗MYBPC3致病性变异体引起的HCM的首次人体临床试验正在进行中。A目前，HCM的药物治疗方面仍有未满足的需求，特别是对于该人群房颤和室性心律失常的管理。新型疗法可能通过预防不良重构和SCD来降低心律失常的发生率，但仍需进一步研究。来源:DesaiMY,OwensA,WangA.Medica1therapiesforhypertrophiccardiomyopathy:Currentstateoftheart.ProgCardiovascDis.2023Sep-Oct;80:32-37.doi:10.1016j.pcad.2023.08.006.Epub2023Aug22.