ApoE与骨质疏松症相关性的研究进展2023.docx

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1、ApoE与骨质疏松症相关性的研究进展2023骨质疏松症(OSteoPOrOSiS,OP)作为一种比较常见的骨代谢疾病，其病理变化主要是骨脆性提高、骨骼结构损坏以及骨量低等1。骨代谢包括破骨细胞(OSteOdaSt,OC)介导的骨吸收和成骨细胞(OSteObIaSt,0B)介导的骨形成2个过程。正常骨组织的骨量通过骨代谢的动态平衡来维持。当骨吸收速率大于骨形成速率，骨代谢失衡，就会发生O1OP的发生率与年龄增长正相关，而目前我国是老年人口绝对数最大的国家，OP近年来已成为了一个重要的健康问题2。治疗及护理OP的过程会造成较高的经济成本而增加家庭负担，且早期OP的症状并不明显，所以该病在早期不容易

2、得到人们的重视3。但OP导致的脆性骨折已成为老年患者致残和致死的主要原因之一。目前还没有安全的根治OP的方法，原发性骨质疏松症诊疗指南4强调OP的三级防治应贯穿生命全过程。高脂血症(hyper1ipidemia)是影响OP发生发展的因素之一，临床上同时患有OP和高脂血症的患者并不少见5。APoE作为一种重要的载脂蛋白，可通过调节高脂血症的发生发展过程，而间接影响骨代谢。基于此，本文将对ApoE影响OP的发生过程的机制的相关研究进行综述，以期为从ApoE角度防治高脂血症合并OP的患者的参考依据。1 APc)E对骨的重要调节作用载脂蛋白(Apo)能够结合并运输脂质至机体各组织进行代谢及利用,目前已

3、鉴定出20多种Apo亚型不同的亚型与不同脂蛋白的结合力不同，进而影响不同脂质的代谢(见表1)。人体内脂蛋白主要包括高密度脂蛋白(highdensity1ipoprotein,HD1)x低密度脂蛋白(IoWdensity1ipoprotein,1D1)、极低密度脂蛋白(VeryIC)WdenSity1iPe)PrC)tein,V1D1)和乳糜微粒(ChyIOmiCrOn,CM)等4种。图片在生理状态下,ApoE是决定血胆固醇水平的最重要的因素之一9。人ApoE基因位于19号染色体长臂13区的2带(19q132),包含4个外显子和3个内含子,有着3种主要的等位基因(APC)E2,ApoE3,Apo

4、E4)oApoE的3种亚型都参与脂蛋白代谢，但各有侧重，其中ApoE2主要运输胆固醇，而另2种则主要运输TG10oApoE氨基末端的主要作用是负责结合低密度脂蛋白胆固醇(1D1-C)受体，而在表面脂蛋白和ApoE结合的过程中，竣基末端可以发挥介导的作用。APoE作为1种血浆主要载脂蛋白,其生理功能的正常发挥对维持骨量有重要作用。孙金磊研究结果显示，APOEE4等位基因可能是骨质疏松性骨折的重要标志。APOEE4等位基因携带者Ward三角和腰椎1214段发生骨质疏松性骨折的几率大约是非APOEE4等位基因携带者的3倍。APc)E对骨量的直接影响主要是通过抑制OC的形成与分化11。抑制RANK1活

5、化核因子-KB(NF-KB)信号通路，直接抑制OC分化。ApoE还可以抑制OC与树突状细胞功能的协同刺激调节因子OSCAR的表达，这可能与OC形成的功能被抑制相关。此外，现有研究报道中，ApoE更多的是通过以下3种途径发挥对骨的重要调控作用。APoE通过调节高脂血症而调控OP的发生过程。早期研究证实，ApoE-/-小鼠无论饮食正常或高脂均可形成严重的高脂血症120而高脂血症一方面通过多条调控通路影响BMSC,进而对骨细胞的分化增殖产生抑制的作用，并且促进其凋亡；另一方面促进OC分化，抑制其凋亡，并增强其活性打破了骨代谢平衡而造成骨质减少,是OP发生的重要原因。APoE通过影响巨噬细胞2种亚型间

6、的相互转化及其抗原呈递功能，继而调节巨噬细胞炎症因子的释放和氧化应激，而影响骨代谢。APoE还可以通过调节脂溶性维生素的吸收而间接调控OP的发生过程，比如维生素K和维生素D13o维生素D作为1种类固醇激素，能调节骨组织代谢及细胞的增殖和分化。在调节OP的发生过程方面，维生素D受体(VitaminDreaptor,VDR)能够加入到骨组织的合成过程中,同时也会对骨组织的分解代谢产生一定的影响。VDR能够合成骨桥蛋白与骨钙素，对分泌有关细胞因子的过程产生影响。OC当中的VDR能够与1,25(OH)2D结合，对老化骨组织的清除起到诱导的作用。2 ApoE通过调节高脂血症而调控骨代谢高脂血症是1种脂代

7、谢紊乱疾病，临床表现为血清TC、TGs1D1-C升高及血清高密度脂蛋白胆固醇(HD1-C)降低14。APoE的主要作用是促进细胞摄取及清除1D1,降低TC0而最新研究发现胆固醇对骨代谢有着明确影响，1D1-C等胆固醇与骨密度及骨量之间存在负相关关系5。2.1 APoE对OB的调控作用人体内的胆固醇能够起到重要的作用，如使Hedgehog激活，对OB的分化进行调节等15:外源性胆固醇抑制OB分化，但在体外低于20gm1的胆固醇可直接增加成骨功能基因的表达16;而在Hedgehog介导骨髓基质细胞成骨的过程中，内源性胆固醇是必要的。当ApoE功能异常，1D1摄取及清除减少时，会引起OB活性降低，成

8、骨相关基因及通路，如Runx2sTGF-BMP和Wnt通路等也会下调。有关研究成果表明，Wnt-catenin能够对BMSC到OB的分化过程起到促进的作用，同时还能够抑制BMSC分化为脂肪细胞。当ApoE功能异常时，血液中增多的1D1会被氧化修饰成氧化性1D1(ox1D1-C)17oox1D1-C能够抑制BMSC分化为OB,使炎症反应激活，有利于提高I1-邛水平，促进TNF以及I1-6等的表达。ApoE可通过影响OX1D1-C的运输从而直接影响骨代谢，ApoE-/-小鼠会出现骨量丢失，原因可能是OX1D1使OB发生凋亡。ApoE导致的1D1堆积也会对Wnt-catenin起到抑制的作用，从而降

9、低成骨基因水平与有关配体的表达。以上研究表明，当ApoE功能异常时，机体会更易患高脂血症，继而会降低成骨相关基因及通路的表达和OB的活性，减少骨形成。2.2 Ap。E对OC的调控作用OC的分化受RANK/RANK1/OPG通路影响18。RANK1与OPG间可以发生竞争性结合,所以后者会对前者与RANK的结合产生阻碍，进而使抑制OC分化。有关研究成果表明，如果RANK1/OPG相对较大，那么发生OP的可能也相对较高。高胆固醇能上调OC活性，促进OC分化成熟，其机制有以下3点:下调Wnt-catenin,增高NF-B水平，激活RANK1/RANK/OPG通路：调高骨组织中RANK1的表达，同时降低

10、OPG的表达；上调破骨基因表达19,患有高血脂症的小鼠TRAP与C-Fos水平也相对较高：增多的OX1D1直接刺激成骨细胞RANK1并诱发炎性反应。也有研究人员指出，T1R2也能够在对1ox-1进行诱导后使其表达提高，从而对OC的形成产生促进的作用。但是也有一些研究成果表明，OX1D1与1D1能够对OC的形成起到抑制的作用，这一点仍需进一步实验研究。且近几年研究发现高脂血症时机体炎症反应和氧化应激明显增强。研究发现骨组织间隙中持续聚集的脂质会发生氧化及糖基化修饰，促进TNF-zOx-1D1的生成。TNF-zox-1D1能与1RP5/6结合,通过多种信号途径可以对血管平滑肌细胞与钙化因子的成骨转

11、化起到促进的作用,加快钙化的过程，从而促进OP的发展。贾艾玲等20指出，小鼠中患有高血脂症的iNOS水平较高，而eNOS与抗氧化酶水平较低。典型的氧化应激标志物（如脂质过氧化产物和NADPH氧化酶）均与高脂血症有关21o而炎症因子和氧化应激均对骨代谢有着重要调节作用,后文将详述。3 APOE通过影响巨噬细胞而调控骨代谢巨噬细胞在不同的环境和炎症因子刺激下，会形成经典活化炎症表型（M1型）巨噬细胞和替代激活抗炎表型（M2型）巨噬细胞2种细胞亚型22,且2种细胞可以相互转化23,极化前的细胞亚型被称为MO型。不同的巨噬细胞亚型对骨稳态的作用不同：MO型巨噬细胞维持骨组织的生理状态；而M1/M2型巨

12、噬细胞参与骨修复过程24。M1型巨噬细胞主要参与初期炎症的进展，能够分泌MMPsTNF-ciNOS和I1-6等多种促炎因子。M2型巨噬细胞具有抗炎效应，主要促进后期骨修复，能分泌I1-1。和TGF-,而分泌的这2种物质又能调节巨噬细胞极化，生成更多M2型巨噬细胞，M2型巨噬细胞与其产物互相促进，通过抑制多种炎症细胞和因子，减轻炎症反应25。ApoE对巨噬细胞的调控也有直接和间接两种方式。ApoE能直接影响巨噬细胞的抗原提呈功能，干扰其炎性通路的信号传导，促进其分泌免疫抑制因子I1-Io并抑制其释放炎症因子如I1-10、I1-6、NO和TNF-。等。APoE所结合的脂质也能够和巨噬细胞膜发生直接

13、的作用，改变巨噬细胞中炎症因子的表达。而间接影响则主要是，当APoE功能异常导致高脂血症时，机体内增多的OX1D1与单核-巨噬细胞表面受体结合，刺激其大量摄取。X1D1转变为泡沫细胞产生大量炎性因子启动炎症反应26。血清脂质增多还能促进产生促炎细胞因子的多型核白细胞的生成。雷浪12研究发现高脂血症小鼠分离的巨噬细胞体外产生iN0S能力下降。髓系细胞表达髓系细胞触发受体(triggeringreceptorsexpressedonmye1oidce11s,TREMs)属于免疫球蛋白超家族其中的TREM-I在CD14的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面表达,能放大T1R通路信号传递,而T1R通路可

14、以激活NF-KB通路促进iNOS产生进而促进炎症效应2704ApoE调控骨代谢的主要分子机制4.1炎症因子ApoE与高脂血症的发生关系密切，而血脂水平的升高能上调多种炎症因子28。研究证实，胆固醇通过激活NF-B信号通路，促进I1-6、I1-1J1-8等炎症因子的表达。且血脂水平增高后引起的脂肪细胞生成，又进一步导致机体内炎性因子I1-6、TNF-a水平上升29。ApoE本身还具有一定的抗炎作用。在急性损伤中，ApoE可能能抑制依赖白介素的T淋巴细胞的增殖，减少过氧化物的生成，减轻氧化和炎症的损伤。而在慢性损伤中，当机体需要时，大量的ApoE被分泌到细胞外基质，维持脂质的平衡，参与清除氧自由基

15、30。APOE能够与小胶质细胞表面的TREM2结合，而且二者均可抑制促炎性细胞因子的产生，使抗炎作用具有协同效应31。人体局部因子以及激素水平都会对OC与OB的存活、数量、活性等产生一定的影响。炎症因子如I1-6、I1-4、I1-8、I1-邛、TNF-O等，能激活炎症信号相关通路32,促进ROS的表达，加快MSC向脂肪细胞的形成，还可能抑制OB活性，导致OP形成。TNF-cI1-1和I1-6等会促进OC生成，进而造成宿主骨组织的破坏。其中I1-6和TNF-OS脂肪组织分泌产生,在炎症微环境起到决定作用33。TNF-8（寸骨微环境的调节具有双向性。一方面TNF-嗡旨促进I1-1sI1-6和MMP

16、S的上调表达12,可通过激活一些炎症信号通路来促进骨吸收并抑制骨形成。另一方面，作为一种细胞因子，TNF-a能够对0PG/RANK/RANK1信号转导而起到调节的作用，在低浓度状态下协同RANK1,提高OC的活性以及数量，平衡骨代谢；还能通过与OB受体结合，提高GMCSFsI1-6以及RANK1等的水平，从而促进OC的生成。还能够提高破骨性调节因子的水平，加快骨吸收。在炎症较为严重的情况下，TNFy可加速OC分泌TNF-,加速骨破坏34。同时TNF-可减少OB的生成、成熟，加速OB凋亡，抑制骨形成。其他的炎症因子也能通过不同的机制来影响OP的发生过程。前列腺素-2与I1-6可协同提高RANK1等表达，调节破骨前体细胞的分化，同时还能够影响破骨前体细胞的活性20。RANK1的表达