ACR 2023类风湿关节炎治疗进展.docx

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1、ACR2023类风湿关节炎治疗进展2023年美国风湿病学会（ACR）年会将于2023年11月10日至15日在美国加利福尼亚州圣迭戈举行。本次大会上，来自世界各国的风湿病学者齐聚一堂，共讨风湿疾病的诊疗未来。类风湿关节炎（RA）是风湿疾病中比较重要的疾病，其诊疗进展受到医患的密切关注。在本次ACR大会中，3项重要的研究进展。重点速览：托法替布治疗6个月，与RA患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂。在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20sACR50sACR70和ACR90应答等方

2、面，nipoca1imab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。一、托法替布治疗RA中的肌少症肌少症主要表现为骨骼肌（SKM）力量和质量的持续丧失，会导致跌倒、骨折和死亡率的风险增加，约见于1/4的RA患者中。抗阻力运动是肌少症最有效的治疗方法，但目前还没有能够增强或替代抗阻力运动的药物。既往托法替布治疗RA的汇总数据表明，血清肌酊（SCr府小幅升高,但未导致肾功能损伤并且与C反应蛋白（CRP）下降呈负相关。SCr水平受骨骼肌质量的影响，因此推测，托法替布可能具有抗肌少症的作用。RAMUS研究就在这一背景下开展，研究概述见图1。NpwcatpuuiE1UniVerSityOverview

3、oftheRAMUSStudyTyneHOSPitaSon/NHSundMmTnaiStarttofacitinib6monthsBase1ineand6months:,Thighmusc1ebiopsyRapidassessmentofphysica1activityquestionnaireBase1ineand1month:,SmartTubefixedwho1eb1oodstoredfortofacitinibsensitivityassaysBase1ine,1monthand6months:,1oWerIimbmusc1eVO1Umeandcomposition(MRimaging

4、andspectroscopy),Who1ebodycomposition(DXA)*,Gripstrength,5timessit-to-standtest,gaitspeedB1oodtestsinc1udingCRRESR,CK,serumcreatinine,IFN-,TNF-,I1-6,I1-1,I1-10,I1-17A,myog1obin,aspartatetransaminase,1actatedehydrogenase,cystatinC,66/68swo11en/tenderjointcount,HAQdisabi1ityindex,painandg1oba1assessme

5、ntvisua1ana1oguescores图1RAMUS研究概述研究方法RAMUS研究是一项观察性单臂研究，纳入将托法替布作为常规治疗之一的RA患者。纳入标准包括符合2010年ACR/EU1AR的RA分类标准、肌少症危险因素1（低四肢瘦体重指数，CRP5、握力低或坐-立测试时间过长）。排除既往接受过JAK抑制剂或近期接受过糖皮质激素治疗的患者。在基线、1个月和6个月时进行评估，主要结果指标是通过定量MRI测定的大腿和小腿骨骼肌体积。采用DXA测定骨密度。研究结果共纳入15例(87%为女性)RA患者，年龄在4173岁之间，平均59岁。中位病程3.1年(范围1.5-24.8年)，60%(n=9)

6、的患者血清抗体阳性(抗Ccp抗体和/或类风湿因子阳性)。基线时，67%(=10)的患者服用甲氨蝶岭(未使用其他传统合成DMARDs),87%(n=13)的患者未使用过生物制剂，中位体重指数(BMI)为31.8kgm2o所有参与者均完成研究。经托法替布治疗，6个月时，观察到患者下肢骨骼肌体积(相对于基线增加3.5%)、SCr(相对于基线增加9.0%)和自我报告的体力活动增加。47%(n=7)的患者达到良好(n=3)或中度(n=4)EU1AR应答，27%(n=4)患者达到ACR20应答。就部位来说，经治疗后，患者大腿骨骼肌体积显著增加，但小腿无明显变化,肌内脂肪比例无变化。患者的握力、步速和脂肪指

7、数无变化，但体重有增加趋势。托法替布治疗RA6个月，与患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。可能的机制包括抑制JAK对骨骼肌直接合成代谢的作用、减轻系统性炎症、改善RA症状等。这些数据提示，值得开展进一步研究，以评估JAK抑制剂对肌少症的作用，以及这一作用是否仅局限于托法替布。二、巴瑞替尼VSTNF抑制剂达标治疗(T2T)是RA治疗中的重要策略。对于使用传统合成DMARDs(CsDMARD)未能达到治疗目标的患者，如果有不良预后因素，建议联用TNF抑制剂或JAK抑制剂。随机临床试验已为TNF抑制剂和JAK抑制剂的相对疗效和安全性提供数据，但仍不清楚试验展示的对比结果在真实

8、世界中是否同样适用。本研究的目就是，在CsDMARD治疗失败的RA患者中评估JAK抑制剂巴瑞替尼与TNF抑制剂之间的疗效是否存在劣效性。研究方法研究纳入CsDMARD治疗失败后未接受生物制剂治疗的RA患者。具体纳入标准为：病程5年，无b/csDMARD禁忌证。根据达标治疗策略原则，所有纳入的患者均接受由其主治医师决定的开放标签治疗,使用TNF抑制剂或巴瑞替尼。患者在基线、12周以及48周时各接受1次随访，并由研究人员进行全面的临床评估。主要终点是第12周时达到ACR50的应答率以及是否存在非劣效性。巴瑞替尼的非劣效性界值设为-12%。研究结果共纳入199例RA患者，TNF抑制剂组102例，巴瑞

9、替尼组97例。两组的基线特征无显著差异。12周时，在符合方案分析和意向治疗分析中，巴瑞替尼在ACR50缓解率方面相比于TNF抑制剂的差异超过非劣效性界值12%且95%置信区间（CI）下限大于0（图2）。这一数据提示，巴瑞替尼治疗RA的疗效不劣于TNF抑制剂。ACR50achievementat12weeksIIPPana1ysis.5IITTana1ysis.I-0.120.000.100.200.300.40图2第12周时两组ACR50缓解率的差异同时,巴瑞替尼组74%的患者实现DAS28缓解(DAS28-CRP0.6),显著高于TNF抑制剂组的47%(P0.001,图3)。止的卜，48周研

10、究期间的所有次要终点和PRO指标均表明，巴瑞替尼组患者的缓解情况优于TNF抑制剂。CRPusingcompoundsymmetry图3两组的DAS28-CRP评分差异研究结论对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂,甚至在DAS28缓解率方面显著高于TNF抑制剂。三、Nipoca1imab治疗中重度RA目前来看，尽管使用了靶向治疗，仍有多达一半的RA患者未能达到缓解或低疾病活动度（1DA）。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）是预测RA关节破坏进展的关键自身抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG）亚型。Nipoca1imab是一种高亲和力、全人源性IgG单

11、克隆抗体，可选择性阻断新生儿Fc受体（FCRn）,降低IgG水平，以及可降低ACPAs和其他致病性抗体水平。这项2a期概念验证研究IRIS-RA;NCT04991753）中，评估了Fiipoca1imab治疗中至重度活动性RA患者的疗效和安全性。研究方法研究纳入中至重度（6个关节肿胀/压痛）、1种类风湿因子阳性（包括ACPAs）的RA成人患者，以3：2的比例随机分组，给予10周的nipoca1imab（每2周1次，15mgkg,静脉给药）或安慰剂。主要终点是第12周时DAS28-CRP相较于基线的变化。次要终点包括第12周时达至IACR20、ACR50sACR70和ACR90应答的患者比例，D

12、AS28-CRP缓解率,以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）较基线的变化。共纳入53例患者（Fiipoca1imab组，n=33;安慰剂组,n=20）o大多数患者为女性（67.9%）和白种人（90.6%）,中位年龄为59（范围26-74）岁。安慰剂组患者的CRP较高，两组的人口统计学及其他基线疾病特征相似。第12周时，nipoca1imab组患者的DAS28-CRP评分均数（标准差SD）变化在数值上大于安慰剂组（-1.171.34vs-0.620.96）;均数差为-0.45（95%CI,-1.170.28;p=0.224；图4）。在次要终点中，与安慰剂组相比，nipoca1imab组有更

13、多患者达到ACR20sACR50sACR70和ACR90应答（表1）。表1两组的次要终点Response,n(%)Nipoca1imab(n=33)P1acebo(n=20)Treatmentdifference3,%(95%C1)Pva1ueACR2015(45.5)4(20.0)27.0(3.2-50.9)0.055ACR505(15.2)1(5-0)8.6(-6.7-23.8)0.390bACR704(12.1)011.6(0.9-22.3)0.285bACR902(6.1)05.8(-2.0-13.6)0.521baThetreatmentdifferencebetweennipoca

14、1imabversusp1aceboandtheC1swasbasedontheWa1dstatisticwiththeCMHweight.bThepva1uewasbasedontheCMHchi-squaretest,stratifiedbyrandomstratificationfactor:base1ineMTXuse.TheMante1F1eisscriterionwasnotsatisfiedwiththeindicatedpva1uesandwasthereforebasedontheFishersexacttest.ACR1AmericanCo11egeofRheumato1o

15、gy;C1,confidenceinterva1;CMH,Cochran-Mante1-Haensze1;MTX,methotrexate.止矽卜，在nipoca1imab组中，7例患者(21.2%)达至IDAS28-CRP缓解,而安慰剂组仅有2例(10.0%I治疗差异,9.9%-95293%;p=0.456)o在HAQ-DI评分方面，与安慰剂组相比，nipoca1imab组患者的改善更大(-0.270.55vs-0.110.36)o在nipoca1imab组和安慰剂组中，发生治疗相关不良事件(TEAE)的患者比例分别为81.8%和60.0%oNipoca1imab组报告了3起严重TEAE,包括烧伤感染、输液相关反应和深静脉血栓形成。无导致死亡的TEAEo研究结论在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20sACR50sACR70和ACR90应答，DAS28-CRP缓解和HAQ-DI方面，nipoca1imab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。综上所述，Nipoca1imab在中至重度RA患者中显示出治疗潜力。参考文献：1. Joshua1Bennettzeta1.TofacitinibTreatmentinRheumatoidArthritisIsAsso