肝癌新辅助治疗中国专家共识2023（完整版）.docx

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1、肝癌新辅助治疗中国专家共识2023（完整版）摘要肝细胞癌（简称肝癌）术后复发是影响患者治疗效果改善的主要因素，新辅助治疗是降低术后复发、延长患者生存的有效治疗措施，但目前肝癌新辅助治疗尚无公认的有效方案。近年来，随着以靶向、免疫检测点抑制剂为代表的系统抗肿瘤药物的进步，以及肝癌局部治疗方法的改进，这些治疗方案在肝癌新辅助治疗领域有了初步有效的探索。肝癌新辅助治疗中国专家共识协作组在中国研究型医院学会消化外科专业委员会和中国抗癌协会肝癌专业委员会的组织领导下，经过多次讨论和修订，制定了肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版），旨在结合中国肝癌诊疗特点，为术前肝癌治疗决策提供有针对性的指导性建议，

2、同时进一步规范新辅助治疗的实施路径。原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，2023年全球新增原发性肝癌约90万例，新增原发性肝癌相关死亡约83万例。其中中国原发性肝癌新增病例约41万例（占比45.3%）,新增死亡约39万例（占比47.1%）,均居全球首位10肝细胞癌（简称肝癌）是原发性肝癌最常见的病理学类型,在我国约占原发性肝癌病例的90%2o外科治疗是可切除肝癌患者的首选治疗方法。近年来肝癌患者肝切除术后5年总体生存率已提高至60.0%,但肝癌术后复发率高，尤其是中国肝癌分期（ChinaIivercancerstaging,CN1C）b和Ina期的可切除肝癌患者,其术后1年复发

3、率超过55%,Ib和IIa期的肝癌患者复发率达到了32.4%和45.7%30降低术后复发风险、延长患者生存时间，是肝癌新辅助治疗的主要目标，但目前尚未形成公认的标准化治疗范式。为了进一步厘清新辅助治疗的概念，掌握治疗指征、明确手术时机、选择最佳药物治疗方案，南京医科大学第一附属医院从2019年起开展了一系列肝癌新辅助治疗的临床和基础研究4,5,6,在此基础上,中国研究型医院学会消化外科专业委员会和中国抗癌协会肝癌专业委员会组织相关专家,于2023年3月启动了肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）的制定工作。本共识旨在结合中国肝癌诊疗特点，为术前新辅助治疗决策提供指导性建议，同时进一步规范新辅

4、助治疗的实施路径。本共识中的循证医学证据等级评价参照了证据评价与推荐意见分级、制定和评价（gradingofrecommendations,assessment,deve1opmentandeva1uation,GRADE）分级7和牛津循证医学中心分级2011版（表1）,专家推荐强度主要参照GRADE对推荐意见分级的指导原则8,并结合ASCO指南的分级方案9对推荐意见分级进行了部分修改。本文中将推荐意见分为A（强推荐XB（中等程度推荐）和C（弱推荐）三个等级（表2I推荐强度A表示专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很强的信心，并认为目标人群都应该采纳该推荐意见。推荐强度B表示专家组对该推荐意

5、见反映了最佳临床实践有中等程度的信心，多数目标人群应采纳该推荐意见，执行过程中应考虑医患共同决策。推荐强度C表示专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心，应该有条件地应用于目标人群，强调根据患者的价值偏好进行医患共同决策。一、共识制定方法学(-)文献检索检索的外文数据库包括PubMedsWebofScience,中文数据库包括中国知网、万方数据库。主要自由词和主题词包括肝癌、手术、新辅助治疗，检索所有涉及术前新辅助联合手术治疗对肝癌治疗效果的原始研究,浏览参考文献目录并检索可能遗漏的研究。外文数据库检索公式为(,hepatoce11u1arcarcinomaORHCCOR,1iverc

6、ancerOR,primary1ivercarcinoma)AND(,1iverresectionOR,surgica1resectionOR,hepatectomy,OR,resectab1e)AND(neoadjuvantOR,perioperative,Tit1eOR,/preoperative,Tit1e),中文检索公式为(肝癌+原发性肝癌+肝细胞癌)*(肝切除+手术)*(新辅助1最后检索时间为2023年8月。(二)文献入选标准(1)文献类型为系统评价或Meta分析、随机对照研究、非随机对照研究、队列研究、登记数据库回顾性分析、高质量随机对照试验会议摘要;（2）研究人群是诊断明确且初始

7、可切除的肝细胞癌病例;（3）新辅助治疗方案包括经动脉化疗栓塞（transarteria1chemoembo1ization,TACEX肝动脉置管持续化疗灌注（hepaticarteria1infusionchemotherapy,HAIC1放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，并有单纯手术组作为对照组；未设立对照的高质量的单臂新辅助治疗临床试验也被纳入；（4）研究终点定义明确，包括但不限于病理学终点、影像学肿瘤评估终点、生存结局等。语言为中文和英文。（三）质量控制所有检索工作由两名研究者独立完成。汇总数据后，对存在分歧的文章进行讨论，必要时会与文章作者联系讨论。另外，咨询肝脏外科、介入科、肿瘤内科

8、、放疗科、影像科、病理科等相关领域的专家，就不同专家提出的意见进行讨论并总结归纳。二、肝癌新辅助治疗的概念、适用人群、治疗周期肝癌新辅助治疗指对于技术上可切除（可达到RO切除、余肝体积足够）、Chi1d-PughA级和部分B级，同时伴有高危复发因素的肝癌患者，在术前先予以系统治疗和（或）局部治疗（介入或放疗等治疗），其目的是通过术前提前干预，缩小肿瘤，提高Ro切除率，并消灭亚临床病灶及远处转移灶，从而减少局部复发和全身转移的风险。同时，测试抗肿瘤方案的敏感性，为术后辅助治疗方案选定提供必要的信息。【推荐意见1肝癌新辅助治疗指对术前有高危复发因素的初始可切除肝癌患者（预计可达到RO切除、余肝体积

9、足够、ChiId-PUghA级和部分B级）采取的系统治疗和（或）局部治疗措施，以实现降低复发和转移风险、提高生存的目的（证据等级2,推荐强度AI新辅助治疗以降低复发和转移的风险、提高患者生存为主要目标。目前仍缺乏高级别循证医学证据验证肝癌新辅助治疗的效果，结合原发性肝癌诊疗指南10的推荐意见，对于CN1CIba期初始可行根治性切除且余肝体积足够，同时存在术后复发危险因素的患者，经多学科诊疗（mu1tidiscip1inarytherapy,MDT）团队共同讨论确认高危复发后,建议加入新辅助治疗临床试验。CN1CIbxIIa期术后复发危险因素主要依据术前影像学特征（肿瘤包膜不完整和肿瘤紧邻血管等

10、），并参照甲胎蛋白11,12和异常凝血酶原水平13;还可结合乙肝病毒载量、终末期肝病模型评分及术前影像学特征构建术后复发预测模型11,140可切除的CN1CbsIna期患者术后1年复发率超过55%3,亦是新辅助治疗的目标人群，建议加入新辅助治疗临床试验或经MDT团队共同讨论后进行新辅助治疗。另外，需要强调的是目前没有证据认为Ia期患者可以从新辅助治疗中获益，并且还可能因新辅助治疗的毒副作用和延长的手术时间，导致患者失去手术机会，因此，不建议工a期患者行新辅助治疗。【推荐意见2肝癌新辅助治疗的目标人群包括：（1）伴复发危险因素的可切除CN1CIba患者，术前复发危险因素包括肿瘤包膜不完整、肿瘤紧

11、邻血管、甲胎蛋白400g1,或基于术前影像组学模型定义的高复发人群，建议上述患者加入新辅助临床试验；（2）对于可切除的CN1CbsIa期患者，建议加入新辅助临床试验或经MDT团队共同讨论后行新辅助治疗（证据等级2,推荐强度AX目前公认肝癌的临床诊断主要依据影像学检查结合血清学检查（非侵入性诊断标准）o但近年来美国肝病学会开始鼓励接受新辅助治疗的患者在开始治疗前进行肝脏穿刺活检，可获得肿瘤和肝脏的病理相关信息，包括肿瘤组织学类型、分化程度、肿瘤包膜形成、淋巴细胞及其细胞亚型浸润程度、淋巴结三级结构形成类型及程度，以及肝炎和肝硬化分级分期等病理生物学信息，并可比较新辅助治疗前后的组织病理学和分子生

12、物学层面的变化15o分子病理学分析可评估克隆起源、基因变异、药物靶点和生物学行为，并用于预测患者的预后等。但由于肝脏穿刺活检获得的标本存在一定局限性,且可能导致肝癌播散和出血,因此在决定是否进行穿刺活检时，需要综合考虑各种因素，并确保患者充分知情同意。【推荐意见3对于接受新辅助治疗的患者，可考虑在治疗前行肝脏穿刺活检，以在术前大致了解患者的肝癌局部免疫微环境状况，为临床设计新辅助治疗方案和评估可能的治疗反应提供必要的病理学参考依据（证据等级3,推荐强度CI在新辅助治疗的过程中，患者可能会因病情进展或治疗后出现严重的不良反应而丧失手术机会。因此，对于术前新辅助治疗周期的把握至关重要,应确保在有限

13、的时间范围内达到治疗目标，以降低新辅助治疗的失败率。肝癌新辅助治疗的周期一般推荐为612周(最长不超过16周)，以争取在治疗目的达到后尽快手术(无论病灶缩小与否治疗方案可根据患者一般情况及肝功能储备能力进行个体化选择，原则上应采取对肝功能影响较小的治疗手段，以不影响后续的手术治疗。在肝癌新辅助治疗中使用小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)不会增加术后并发症的发生率16,17o有研究者建议术前停用TKI1周以上，再行手术治疗18对于含免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)的接受新辅助治疗方案的患者，建议在末次用药

14、4周以上再行手术治疗19,20o使用ICI的肝癌患者，需在手术前进行转氨酶等肝功能指标的检测，必要时可行肝脏穿刺活检，以评估是否存在免疫性肝炎，因为免疫性肝炎可能增加围手术期死亡的风险210根据肠癌肝转移行肝切除的经验，贝伐珠单抗需在手术前停药6周以上22,新辅助治疗期间应谨慎使用。有研究结果表明,TACE结束4周后行手术治疗，对围手术期并发症发生率和病死率无显著影响23,24o此外，门静脉主干癌栓放疗结束4周后再进行肝切除术，可最大程度地降低术中出血、术后肝功能衰竭等并发症的发生率25o【推荐意见4】肝癌新辅助治疗治疗周期为612周，最长不超过16周。无论病灶是否缩小,达到治疗目的后应尽快手

15、术。手术前停用小分子TKI1周，推荐停用ICI4周，推荐手术距末次TACE或放疗的时间为4周（证据等级2,推荐强度BX三、MDT团队在肝癌新辅助治疗中的必要性肝癌具有高度异质性特征，其治疗方案的选择较为复杂。MDT模式是由多个相关学科专业人员共同讨论后作出诊断并制定治疗方案，以期取得最佳疗效的一种诊疗模式260在肝癌新辅助治疗过程中，实施MDT非常必要。MDT讨论能为肝癌患者提供个体化、综合性的诊疗服务，进而改善治疗效果27,280肝癌新辅助治疗的MDT讨论建议由肝脏外科医师主导组织，肿瘤科、介入科、影像科、放疗科、肝病科、病理科等科室医师参与。MDT团队的组成人员应相对固定。MDT讨论应对患

16、者是否能从新辅助治疗中获益进行充分的评估。在有条件的医疗单位，MDT团队应对患者能否参与肝癌新辅助治疗的相关临床试验进行评估。在新辅助治疗的过程中，采用何种具体治疗方案、确定治疗后进行手术的时机、处理治疗相关不良反应等均需要多学科之间的反复讨论和充分沟通29o【推荐意见5MDT团队在肝癌患者新辅助治疗中是必要的，讨论建议由肝脏外科医师主导，肿瘤科、介入科、影像科、放疗科、肝病科、病理科等科室医师参与，综合评估患者能否从新辅助治疗中获益，并依据个体化的原则为患者选择适合的新辅助治疗方案（证据等级2,推荐强度AI四、肝癌新辅助治疗方法(-)介入治疗TACE治疗是肝癌新辅助治疗的最早探索方向。2009年，Zhou等30报告的一项前瞻