对成人恶性肿瘤高钙血症治疗临床实践指南的介绍和思考2024.docx

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1、对成人恶性肿瘤高钙血症治疗临床实践指南的介绍和思考2024摘要恶性肿瘤常见的代谢并发症是高钙血症,又称恶性肿瘤高钙血症(HCM),有着较高的发病率和死亡率。2023年，美国骨矿盐研究学会和欧洲内分泌学会发布了成人恶性肿瘤高钙血症的治疗：内分泌学会临床实践指南,针对成人HCMx难治性和复发性高钙血症、骨化三醇相关高钙血症以及成人甲状旁腺癌引起的高钙血症相关重要临床问题提出了建议。本文对此作一介绍并对我国相关疾病的处理提出一些建议。恶性肿瘤一个常见的代谢并发症是高钙血症，又称恶性肿瘤高钙血症(HCM),见于2%30%的癌症患者，有着较高的发病率和死亡率1oHCM多见于实体瘤，如乳腺癌、肺癌、肾癌以

2、及多发性骨髓瘤2。HCM的临床表现与一般高钙血症类似，其处理原则也是纠正血容量、促进肾脏排钙、抑制骨吸收等。2023年2月，美国骨矿盐研究学会和欧洲内分泌学会发布了成人恶性肿瘤高钙血症的治疗内分泌学会临床实践指南3针对成年患者HCM治疗相关的8个首要临床问题，采用建议评估、制定和评价分级(GRADE)方法4,评估证据的确定性并提出建议。本文就此指南的内容作一介绍并对我国相关疾病的处理提出一些建议。一、成人恶性高钙血症HCM的机制主要是由于来源于肿瘤的甲状旁腺素相关肽(PTHrP)分泌增加，从而促进破骨细胞的分化和功能1,5,导致钙释放到体循环中，这种高钙血症的发生与是否存在骨转移无必然关系。因

3、此，抑制核因子KB受体活化因子(RANK)-RANK配体(RANK1)系统激活，降低破骨细胞活性成为治疗HCM的重要手段。地舒单抗(denosumab,Dmab)和双瞬酸盐(bisphosphonate,BP)是强效骨吸收抑制剂，前者是针对RANK1的人源化单克隆抗体，阻止破骨前体细胞分化为成熟的破骨细胞；而后者针对成熟的破骨细胞，诱导其凋亡。建议1.对于成人HCM,推荐使用静脉BP或Dmab进行治疗。(强推荐，极低级证据)对包括乳腺癌和其他类型癌症的HCM患者进行的4项研究显示接受BP治疗的HCM患者缓解率为61.3%而安慰剂组缓解率为27.5%(RR=2.22,95%CI1.573.14)

4、6,7。上述研究中的3项使用了不含氮的BP(如依替瞬酸盐和氯瞬酸盐)，其效力远低于含氮BP(如伊班瞬酸盐、帕米瞬酸和嘤来瞬酸)。随机对照试验(RCT)显示伊班瞬酸盐与帕米瞬酸具有相似的疗效8,而帕米瞬酸治疗HCM的效果不如嗖来瞬酸,后者的反应率更高，使血钙得到控制的时间更长9目前理来瞬酸已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗HCM,是该适应证的常用药物。Dmab可以延缓HCM的发展并降低其复发的风险10,11,已被FDA批准用于BP治疗后复发的难治性HCMoDmab给药方便,在轻度和中度肾功能衰竭或慢性肾脏疾病14期中，不需要监测肾功能。由于静脉BP的使用受肾功能影响，因此Dmab可

5、使HCM合并肾功能不全的患者获益。建议2.对于HCM成年患者,与静脉注射BP相比,更推荐使用Dmab。(弱推荐，极低级证据)目前尚无直接证据能够显示BP或Dmab哪个对HCM更有效。但有研究发现,与嘤来瞬酸治疗的患者(3.5%)相比Qmab治疗患者(1.7%)的HCM发生率较低9、首次HCM发生的时间较晚(HR=O.63,95%CI0.410.98).HCM复发风险更低(RR=O.48,95%CI0.29-0.81)10,且骨相关事件(SRE)发生率较低(HR=O.83,95%CI0.770.89)9,12,但低钙血症的发生率也更高，2个治疗组的总生存期没有差异。这些数据提示，与嗖来瞬酸相比，

6、Dmab有着更强的抑制骨转换作用,可能更有利于HCM患者的治疗。因此，建议将Dmab优于静脉BP作为成人HCM的治疗方法。指南强调，虽然是高钙血症患者，但尤其对于那些维生素D缺乏或肾功能不全的患者，要警惕抗骨吸收治疗后的低钙血症风险。建议3.对于重度HCM血清钙14mgd1(3.5mmo11)的成年患者，建议降钙素联合静脉注射BP或Dmab作为初始治疗，而不是仅使用静脉BP或Dmabo（弱推荐，极低级证据）静脉补液、降钙素和静脉注射BP或Dmab能有效治疗HCM12z13o降钙素起效快，对于重度HCM和（或）合并肾功能不全的患者,可以考虑在静脉补液扩容的同时，使用降钙素以缓解高钙血症，同时等待

7、更有效的抗骨吸收药物BP或Dmab起效。须注意的是，降钙素有“脱逸现象其治疗不应持续超过4872ho目前尚无对比静脉BP序贯Dmab与Dmab序贯静脉BP的研究。二、难治性和复发性高钙血症建议4.对于静脉BP治疗后出现难治性/复发性HCM的成年患者，建议加用Dmab进行治疗。（弱推荐，极低级证据）某些进展性恶性肿瘤的患者，会出现对静脉BP治疗无效或短时间内高钙血症再次出现的情况。对于这类静脉BP治疗下的复发难治性HCM,如采用Dmab治疗，可将血清钙水平在Iod内降低到目标范围，中位持续时间为104d14。对3篇研究共44例患者的系统回顾显示，Dmab可降低BP治疗后HCM患者的血清钙水平14

8、,15,16三、骨化三醇相关恶性肿瘤引起的高钙血症异位活性维生素D（骨化三醇）的产生是HCM一种不太常见的原因,几乎只见于淋巴瘤。骨化三醇促进胃肠道对钙和磷的吸收增加，并增加破骨细胞介导的骨吸收。一项针对非霍奇金淋巴瘤HCM患者的回顾性研究发现,骨化三醇水平升高时，无进展生存期更短，提示骨化三醇水平可能是疾病晚期的标志物17糖皮质激素抑制胃肠道钙吸收18,并且由于其能够抑制Ia-羟化酶，从而抑制25-羟维生素D向骨化三醇转化，因此可用于治疗骨化三醇相关恶性肿瘤引起的高钙血症19,20此外，还需限制膳食钙的摄入量。接受糖皮质激素治疗的骨化三醇介导的HCM患者仍常常会出现持续高钙血症。建议5.对于

9、已接受糖皮质激素治疗，但仍然存在严重或有症状的骨化三醇介导的成人HCM,建议加用静脉BP或Dmab治疗。（弱推荐，极低级证据）目前尚无任何直接证据评估已经接受糖皮质激素治疗，但仍然有严重或症状性高钙血症的骨化三醇介导的HCM患者使用BP或Dmab的治疗效果6o但鉴于骨化三醇过量会导致骨吸收增加，因此，指南认为抗骨吸收治疗是可行且可及的。在使用大剂量糖皮质激素治疗时，须特别注意下颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险。四、成人甲状旁腺癌所致高钙血症甲状旁腺癌非常罕见，治疗上应首先考虑手术切除。但在某些情况下，甲状旁腺切除术可能无法进行。此外，超过50%的病例会出现局部复发或远处转移，并伴有血清钙水平的进

10、行性升高。西那卡塞已被美国FDA批准21用于治疗成年甲状旁腺癌患者的HCM。但该药有剂量依赖的不良反应（主要是胃肠道反应），可能导致其无法使用到完全有效剂量22。静脉注射嘤来瞬酸可用于HCM的管理，Dmab在许多国家也被批准用于同一适应证3建议6.对于由甲状旁腺癌所致高钙血症的成年患者，建议使用拟钙剂或静脉注射BP或Dmab进行治疗。（弱推荐，极低级证据）对于成年甲状旁腺癌患者，一旦严重的HCM得到控制，应考虑在可行的情况下进行手术。根据临床情况和高钙血症的严重程度，在开始拟钙剂治疗之前，静脉注射BP或Dmab可能有效。指南建议对于轻度HCM及轻度高钙血症相关症状的成年患者使用拟钙剂作为初始治

11、疗；相反，对于中度至重度HCM及有相关症状的成年患者，静脉注射BP或Dmab应作为初始治疗。原因是静脉注射BP或Dmab起效更快，且耐受性通常优于拟钙剂1建议7.对于甲状旁腺癌所致的高钙血症患者，在拟钙剂治疗无效时，建议加用静脉BP或Dmabo（弱推荐,极低级证据）回顾性研究显示，某些患者在使用西那卡塞（30120mg）治疗后,血清钙水平没有显著变化，但在加用单次60mgDmab治疗后，其血钙水平恢复正常。在西那卡塞的基础上加用静脉BP或Dmab,可能有助于减少西那卡塞的剂量，降低西那卡塞的停药率，提高获益/风险比。建议8.对于甲状旁腺癌所致的高钙血症患者，在静脉注射BP或Dmab治疗无效时，

12、建议加用拟钙剂。（弱推荐，极低级证据）2项病例报告研究显示，拟钙剂可以降低既往接受过BP治疗的甲状旁腺癌患者血清钙水平6,23。西那卡塞在大多数国家/地区有售，但费用差异很大24o使用西那卡塞治疗甲状旁腺癌时，往往需要更高剂量，甚至需达到最大的批准剂量（360mgd）o五、良好实践声明该指南还提出了8条未分级的良好实践说明：（1）对于患有HCM的成人,在等待抗骨吸收药物起效期间，充分静脉补液是一线治疗，静脉补液应根据心功能进行调整。（2）对于患有HCM的成人,在进行抗骨吸收治疗的同时应监测牙齿卫生和口腔健康，包括口腔视诊。（3）为避免接受抗骨吸收治疗的HCM成年患者发生低钙血症，应根据内分泌学

13、会维生素D指南，监测和保持适当的维生素D水平。对于患有HCM的成人，应在静脉使用BP之前评估肾功能（肌酊清除率或估算的肾小球滤过率）。（5）对于接受静脉BP治疗的HCM和肾功能不全（定义为肌酊清除率60m1min）的成年患者，嘤来瞬酸静脉滴注的时间应维持3060min,帕米瞬酸静脉滴注的时间应维持224h,并根据肾功能调整给药剂量。对于患有HCM的成人，应监测血清镁和磷水平，如果确认较低，则应进行补充。（7）对于患有HCM的成人,应请肿瘤科协助进行恶性肿瘤的治疗。（8）对于因甲状旁腺癌所致高钙血症的成年患者，应寻求外科会诊以进行针对性治疗。对HCM的治疗方案总结见表1。表IHCM的治疗方案干的

14、剂员痢率作用方式起效时间中位作用持续时间/效果不良事件/评论等渗扰水祚液快速砂味滴注I21.然后2OO5OOm1h,以缰持尿量住IOO-150m1h补充血容量.纠正脱水；促进收%排泄立即临液期间；在最初24h内血痔降低1.0-1.5md1(0.250-0.375mn11)仔细评估容量负替过高林利跟剂（啖塞米）遒过抑制初粹.近曲小管和远3-60min2h（静秣推注时）；皿容量不足和HCM慝化；可静脓使用：从悔大160n*起开曲小管时钙的重吸收.增加尿在治疗期间（惮出滴注）；能对有容量超负荷/充性心始使用,最大给为速度不超过IoomgZhJI联给药:4（）60mg1仅在俯环容量充足的情况下给药用t

15、泄；抑制班肉子共转运系统在补足容鼠后血钙降低0.5-1.0I1(O.125-0.250mmo1/1)力衰竭风险的患者有用晚向降彷索（CT）抑制破件细用功能.抑制科46h6-8h;在4872h后可隹发生快速48U”.肌肉或皮下注射.第612hI次.持续4872h双脚酸盐（BP）吸收：促进尿朽推泄,以及W1Wk钾和磷酸盐的排泄帕米9依和啤来胸瓶为含氧BP.抑制破件细施内的法尼酸出碎酸合IW（FPPS）.造成破骨细胞凋亡.抻制舒吸收；抑制破什细胞的募集和功能快速降低梧12m“(I1(0.25-0.50mw11)抗药反应帕米置酸（APD）60-90呻静也给西.持续224h,即每23周使用1次48-72h774d;可能持续24鸟使60%-70%患者的曲眄恢史正常可能导致肾脏损害.尤其是CFH30-35m1/min时急性期反应相却常处:低钙机京；非典也股骨件折罕见.0、J很少发生嚏来ISft（Z1N）3-4mg静味给药,持续15-30mm；如果未达到理想的钙水平.可在7,1后再次给药.此后j34周使用1次4872h46冏；使80,-90%患者的血许恢复正常可能导致忏脏投害.尤其是CER30-35m1/min酎