50-年产100吨的万古霉素工厂发酵车间的设计.docx

《50-年产100吨的万古霉素工厂发酵车间的设计.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《50-年产100吨的万古霉素工厂发酵车间的设计.docx（36页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、年产100吨的万古霉素工厂发酵车间的设计摘要：万古霉素在临床上常用做强力抗生素，主要适用一些抗药性较强的细菌治疗，也可用于肠道感染等一些感染性的疾病。在极大的市场空缺，因此本课题年产万古霉素实际建设项FI为研究对象，本文分析了现有万古霉素的发酵工艺、工艺及设备。在万古霉素的基本特性下，对年产100吨的万古霉素的发酵工艺进行设计，选取合适的发酵设备和车间，计算生产相关数据，同时采用环保生产，保障生产的环保性，为万古霉素的发酵应用提供理论依据。因此对于万古霉素发酵车间的设计，能为中国制药产业提供新的思路并注入新的活力关键词：万古霉素；发酵车间；生产工艺Design of fermentation

2、workshop of vancomycin factory with annual output of 100 tonsFeifei YuAbstract： Vancomycin is a powerful antibiotic commonly used in clinic. It is mainly used for thetreatment of some drug-resistant bacteria, and can also be used for intestinal infections and otherinfectious diseases. The fermentati

3、on process, technology and equipment of vancomycin were analyzed.According to the basic characteristics of vancomycin, the fermentation process of vancomycin with anannual output of 100 tons was designed, and the suitable fermentation equipment and workshop wereselected. Through the calculation of r

4、elevant production data, environmental protection productionis adopted to ensure the environmental protection of production, which provides a theoretical basisfor the application of vancomycin in industry. Fermentation. Therefore, The design of vancomycinfermentation workshop can provide new ideas a

5、nd inject new vitaiity into China, s pharmaceuticalindustryKey words: vancomycin; fermentation workshop; production technologyKey words: vancomycin; fermentation workshop; production technology1总论LI项目概况项目名称：年产100吨的万古霉素工厂发酵车间设计项目承担单位：四川信达生物有限公司企业性质：有限责任公司项目建设地址：四川省宜宾市车间面积： 18OQ2项目建设性质：新建1.2编制依据及编制原则依

6、据：见附录1.1原则：项目根据全国制药工程车间设计的要求，设计万古霉素的非无菌生产车间，以达到年产100吨万古霉素的生产要求22项目建设的背景2. 1产品简介万古霉素是糖肽类抗菌剂的一中，其主要的活性成分由放线菌来产生糖肽从而作用于细菌细胞壁。其分子式为C66H74N9024,过量的使用万古霉素会造成急性肾衰竭，通过实验验证万古霉素能够很好的抑制革兰氏阳性菌，在医院的临床实验中万古霉素常被用来治疗金黄色葡萄球菌的严重感染。但万古霉素也存在有弊端，万古霉素对一些常见的厌氧菌以及革兰氏阴性菌均不能造成良好的治疗效果1。万古霉素与广谱抗生素有着较大的区别，它隶属于窄谱抗生素的一种2。万古霉素的药力较

7、强，传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染2。本厂所生产的万古霉素为干粉剂，最后可制备成为注射用盐酸万古霉素制剂。查中华人民共和国药典得万古霉素干粉剂的含量需2590 ,由于万古霉素为特殊类抗生素，本厂所生产万古霉素活度为所以本厂生产的万古霉素活度为800umg02. 2时局背景随国家卫健委办公厅发布关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知，使医疗行业遇到了前所未有的竞争和挑战，特别是抗生素这一类得以菌种发酵、下游合成提取为生产工厂走向清洁生产以及供给侧改革的可持续发展的绿色环保生产的改变。近年来人们生活水平的不断提高和国家发布了关于深化医药卫生体制改革的

8、意见，推动了全民医保为核心目标的新医改，截止至2020年底，已经基本形成了医保体系全覆盖。医疗体系的完善也从侧面推动了抗生素的工业化发展。面对当前这种局势，应改积极推动抗生素的转型生产几年来，制药市场一直以抗感染药为主，其次是胃肠道代谢药物和心血管药物。IMS统计数据显示，随着国家对抗菌药物临床限用等措施的实施，2011年至今抗感染药物的增长率始终低于整体市场，与心血管系统药物等20%以上的增长态势相比，抗感染类药物保持平稳、低速增长几成定局。2本项目选址于四川省宜宾市。宜宾市位于四川省中部，而万古霉素发酵所需要的原料中黄豆饼粉以及棉籽饼粉。宜宾市为其主要产地，所以在原材料的运输.上也减少了一

9、定的成本。且四川省位于国家西南经济开发区，有着得天独厚得得优势，交通的便捷也使得万古霉素的销售变得简便。同时宜宾市也颁布了相应的政策。进一步推动企业的发展。出台的政策也使得本厂可以积极带动地方经济，解决市场劳动所需。在西南国外市场的前景极为广阔。能够积极推动结构化产业的发展。2. 3市场分析2. 3.1抗生素国内销售情况随着抗生素的大量使用，国内医院的很多患者都产生了严重的金黄色葡萄球菌的耐药性。除了我国国产的去甲万古霉素制剂外，还有盐酸万古霉素和近年来从韩国进口的抗耐药菌新药替考拉宁，替考拉宁(Toicoplanin)和万古霉素(Vancomycin)均属万古霉素族糖肽类抗生素,该族成员还有

10、:利托菌素(Ristocetin)、类放线菌(Actinoidin) 阿佛帕星(Avoparcin)、A-4696 A-35512、去甲万古霉素(Norvancomycin)、甘露糖肽素(Marnnopeptin)等等4,因此，原来身居幕后的万古霉素类抗生素正式走向一线临床用药地位。万古霉素是一种作用机制独特的抗生素，对多种耐药细菌引起的疾病疗效好，其基本不产生耐药性，而且在体内易分解。近几年万古霉素的市场销售量逐渐上升，在抗感染治疗的临床应用不断增加，发挥了很好的作用。5因此，对万古霉素的研究开发、提高发酵单位和产量，不仅具有经济效益，而且具有社会效益5。2.3.2万古霉素销售竞争性分析万古

11、霉素每年在世界范围内广泛应用，其中美国市场占有绝对比例。万古霉素第二市场位于亚洲。用于一些抗药性较强的细菌治疗。而国际上能生产的厂家极少，主要是美国礼菜(Lilly)公司和同本盐野(Shionogi)公司6。如今世界的人口总数迅速增长以及市场的快速发展，则全世界对万古霉素也会有很大需求量，尤其像中国这样的大基数人口大国以及正在经济快速发展的国家，对万古霉素需求日益增加。随着抗生素的广泛应用，多重耐药菌使MRSA和MRSE的感染率将不断提高，预计此类药品的市场空间将会继续放大。相比于九十年代初万古霉素每克55-72元，由于通用名药生产商之间的相互竞争导致于在2000年每克万古霉素的为24-40元

12、，近年来万古霉素的价格不菲，不同生产商的万古霉素价格有较大差异，总体的价格在120-300元每克。国内万古霉素的生产商比比皆是，例如福州腾远生物科技有限公司、浙江浙北药业有限责任公司、湖北恒绿源科技有限公司等等。综上可知万古霉素的市场需求很大并呈现日益增加的状态，带来的经济效益高，在医药领域的发展还有很大的空间。由此可见，年产100吨的万古霉素的发酵车间的设计是合理的。据统计，国内抗生素产品的销售正在逐年增长，销售情况良好。而目前该品临床使用量约为100万支左右，具有极大的发展空间，市场潜力很大。5所以本厂产品主要针对亚洲地区的医院。因为相比于欧美地区，国内的生产成本较为低廉且短距离运输，有利

13、于万古霉素的保存。同时我国万古霉素也处于紧缺状态，将市场方向调整为亚洲及国内地区有利于提高销售效率，减少亏损。2. 4工艺分析万古霉素是由Me Cormick等人于1956年从一株被称为东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到9。万古街素耐药菌的出现，已经引起了全世界的广泛重视。目前，万古霉素的工业化生产主要依靠微生物发酵，其作为抗生素在制药等方向具有广阔的发展前景，但目前制约市场较大的因素是企业的生产盈利和生产规模。“国内外科研工作者对万古霉素的菌种选育、发酵工艺优化和提取纯化做了大量的工作，目的在于提高产品质量和万古霉素含量。除菌种选育外，不断提高抗生素发酵产量和质量关键在于对发酵条件进行选择和优

14、化，改变培养基成分和发酵控制工艺，充分发挥菌种的生产潜力，从而提高发酵单位” 102.1.1 万古霉素培养基研究进展影响万古霉素发酵的主要因素有培养条件和培养基。前者主要包括温度、pH、溶解氧等，后者主要包括碳源、氮源、无机盐等。来自华东理工大学的彭哲在万古霉素发酵工艺的研究的实验中确定了发酵产率及产品效价较高的发酵培养基配方(g/L):葡萄糖15,麦芽糖20,玉米油15,酵母粉0.568,棉籽饼粉6. 98,黄豆饼粉23. 3。采用优化后的培养基在摇瓶培养的条件下万古霉素的效价与原培养基相比提高了2倍，平均效价达到了4113Uml0在100L发酵罐实验中，发酵周期为120 h,平均效价为85

15、00Uml与原有工艺相比效价提高了 1倍牛海滨等人通过单因素分析和正交试验，通过对万古霉素发酵培养基和发酵条件的优化研究，确定发酵培养基的最佳组合为葡萄糖2.0%,淀粉3.0%,豆粕1.8%,大豆粉2. 2%,碳酸钙0.2%,氯化钠0.2% 8。国外针对万古霉素的发酵工艺也有较多研究，其中Pehnken通过响应面设计和分析，确定最优培养基为万古霉素高产菌株的最优培养基组成为(g L) ： 土豆蛋白17. 362, KN03 2,甘油52. 733, NaCl 0.5, K2HP04. 3H20 0. 103, MgS04. 7II20 0.5, FeS04 7II20 0. 01.他在实验室中通过此培养基培养东方拟无枝酸菌，使产生的万古霉素平均效价达到了5000 Uml102. 4. 2万古霉素发酵条件的研究进展发酵条件对于万古霉素的发酵具有主要的影响，针对发酵条件的优化在万古霉素发酵的设计中十分重要，主要的发酵条件包括：(1)溶氧：万古霉素产生菌属好氧菌。菌体对于溶解氧的依赖度较高，只有在氧含量充足的情况下，代谢才能进行，若是溶氧不足，往往会造成万古霉素合成效率下降。一般说来，通过发酵液溶氧的变化趋势可以判断菌体生长的状态10,随着接种后发酵时间的