2024积极降低 LDL-C 与大脑--对痴呆症和出血性卒中风险的影响(AHA科学声明).docx

《2024积极降低 LDL-C 与大脑--对痴呆症和出血性卒中风险的影响(AHA科学声明).docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024积极降低 LDL-C 与大脑--对痴呆症和出血性卒中风险的影响(AHA科学声明).docx（16页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024积极降低1D1-C与大脑一对痴呆症和出血性卒中风险的影响(AHA科学声明)、*刖百1D1-C是脂蛋白代谢的最终产物。较高的血浆1D1-C水平是动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)的主要风险因素,血浆1D1-C与ASCVD风险之间存在持续的直接关系(剂量-反应关系他汀单用和与其他降脂药物联用的RCT表明，1D1-C降低没有下限(即低于该下限就不会进一步降低ASCVD风险高风险和极高风险患者的1D1-C降低目标值随着时间的推移而不断降低。尽管有来自基础科学调查、纵向队列、药物干预的前瞻性随机临床试验和各种荟萃分析的大量证据，但大多数高和极高风险患者的治疗仍然不足。更积极的1D1-C降低与M1

2、缺血性卒中、冠状动脉和外周血运重建需求、死亡率和ASCVD进展率的降低相关。鉴于这些观察结果，重要的是识别和改善适当护理的障碍,以最好地满足存在ASCVD风险患者的需求。血脂异常在世界各地流行，ASCVD仍然是导致死亡的主要原因。尽管存在争议，但一个新的共识是，人类真正的生理性、非致病性1D1-C水平约为25-60mgd1o然而,当1D1-C降低到低(70mg/d1)和非常低(25mg/d1)的水平时，神经系统毒性的可能性仍然令人担忧。在多重危险因素干预试验中，与舒张期高血压男性中超过该阈值的TC相比，TC160mg/d1(4.1mmo11)与出血性卒中风险增加相关。尽管如此，出血性卒中的参与

3、者人数很少，组间差异也不显著。随后的一些他汀临床试验表明，出血性卒中的风险增加。此外，一些数据表明，他汀和积极降低1D1-C可能对认知功能产生不利影响。大脑是人体胆固醇含量最高的器官，一些人质疑积极降低1D1-C是否会导致结构和功能的异常变化。这一科学声明的目的是评估支持或反驳以下结论的当代证据积极降低1D1-C或降脂治疗会对大脑产生毒性影响，导致认知障碍/痴呆或出血性卒中。降脂弓I起的其他神经系统问题除了对认知影响的主诉外，在个案报道和观察性研究中，他汀和1D1-C降低还引起了睡眠障碍、神经病变、抑郁和攻击性行为等神经系统担忧。使用RCT的个体参与者层面数据进行的荟萃分析，并未支持这些担忧。

4、一项对34项研究(包括观察性和随机试验)的系统综述得出结论，大量证据表明他汀对身体功能、睡日民或情绪没有不良影响。关于情绪障碍，瑞典一项使用注册数据的大型人群研究发现，他汀的使用与焦虑症或自杀之间没相关联，并表明他汀使用与抑郁之间存在保护性关系。在最初的病例报告表明他汀的使用与周围神经病变之间存在关系后,几项病例对照和队列研究探讨了这种关系，但结果不一致。例如，一项小型病例对照研究发现他汀的使用与多发性神经病变之间有很强的相关性；然而，随后在同一人群中进行的一项更大规模的病例对照研究未能证实这种关系。这些不一致的发现突出了这些类型研究的一些方法局限性和推断因果关系的局限性。血脑屏障(BBB)与

5、脂质BBB的存在代表了大脑和其他器官之间的重要区别。尽管大多数毛细血管中的内皮细胞排列松散，但大脑中的毛细血管具有紧密堆积的细胞，并与周细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元形成单元。此外，由于复杂的紧密连接系统，脑毛细血管的内皮细胞缺乏窗孔结构，并具有连续的基底膜。这限制了脂质分子通过囊泡机制进入大脑，将外周和中心胆固醇代谢区分开来。HD1-Cx游离脂肪酸和某些载脂蛋白(APO)(APOJ和APOA-1)可以穿过BBB,但更重要的是，它们可能激活其他转运机制。例如1RP-1(1D1受体相关蛋白-1)可能被APOA-1和APOE激活,以影响1D1-C通过BBB的转运。1D1受体的调

6、节与血清1D1-C水平密切相关，以维持脑内1D1-C的含量稳定。清道夫受体B类I型有助于BBB中1D1-C和HD1-C之间的胆固醇流入，并有可能通过脑血管内皮转运HD1,涉及孔穴依赖性内吞机制。然而，囊泡转运率低是BBB的一种特性，其生理相关性尚不确定。突出的周细胞尤其有助于低转运率。此外，MFSD2A基因（含有2a的主要促进因子超家族结构域）是一种维持紧密连接的BBB细胞特异性基因。特别值得注意的是，这种蛋白质产物是将脂肪酸二十二碳六烯酸输送到大脑的脂质运输的关键元件。缺乏这种转运蛋白的小鼠通过完整的BBB增加脂质的转运。该基因的功能是抑制囊泡的形成，从而抑制转运,使其成为改善中枢神经系统药

7、物递送的BBB通透性的一个有趣的靶点，但强调了通过BBB抑制脂质转运到大脑的重要特征。总之，与其他组织相比，BBB通过复杂的紧密连接、周细胞将大脑严密隔开，并抑制脂质转运。因此，大脑不依赖饮食或肝脏来源的胆固醇或其他脂质来支持结构和功能需求。中枢神经系统内的大多数细胞外脂质转运是由源自大脑本身的含有APOE的脂蛋白实现的，并且大脑胆固醇代谢独立于血浆中的胆固醇代谢。大脑内胆固醇代谢及降胆固醇药物的潜在作用大脑中胆固醇含量约占身体TC含量的25%大脑中的胆固醇合成始于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，类似于肝脏中的合成。大脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞产生绝大多数胆固醇。星形胶质细胞的胆固

8、醇除了有助于神经元的稳定性外,还有助于维持BBBo在少突胶质细胞中，产生的大部分胆固醇用于形成髓鞘；然而，大脑的胆固醇合成率很低（低于肝脏产量的2%I大脑中合成的胆固醇可能维持数月至数年,相比之下,外周器官中胆固醇仅维持数天。大脑中胆固醇代谢的主要途径是胆固醇24S-羟化酶的羟基化。该途径似乎是大脑特异性细胞色素P450途径，占大脑胆固醇代谢的99%o因此,血清中24S-羟基胆固醇水平的变化可能反映了降胆固醇药物对大脑代谢的影响。尽管3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀）的亲脂性各不相同，但在长期给药后,动物的大脑中甚至可以发现相对亲水的他汀（如普伐他汀口直得注意的是,他汀治疗可将

9、24S-羟基胆固醇水平降低21.4%,这表明大脑中胆固醇的产生总体较低。这些研究还证明了他汀对各种过程的多效性作用。对卒中风险很重要的是,较老的非他汀类降胆固醇药物（即不包括PCSK9抑制剂和依折麦布），不具有他汀及其诱导的调节内皮一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶等基因的强大优势，这可能解释了与非他汀相比的不同结果。他汀是否能降低大脑胆固醇水平尚不清楚。一些研究表明，短期使用大剂量他汀不会影响大脑胆固醇代谢。依折麦布阻断小肠对胆固醇的吸收，并降低PPAR-Y等脂肪生成基因的表达。然而，几乎没有证据表明其在大脑内或穿过BBB的影响。PCSK9对于1D1受体的降解具有关键作用。PCSK9抗体可防止或抑

10、制1D1受体降解,使1D1受体表达增加，肝脏摄取1D1-C增加，从而降低循环胆固醇水平。针对PCSK9催化结构域的单克隆抗体可将1D1-C降低80%。然而单抗体通常难以通过BBB。在一项静脉注射单抗的研究中,全身给药单抗穿过BBB1%的。一项研究表明，对PCSK9抑制剂治疗的反应是，大脑中24S-羟基胆固醇的分泌增加。英克司兰，一种抑制PCSK9mRNA翻译的SiRNA,是否穿过BBB尚不清楚。PCSK9抑制剂通过增加1D1受体理论上可以增加大脑对外周胆固醇的吸收。要么,PCSK9抑制剂的多效性作用可能增加胆固醇的代谢。总之，大脑中胆固醇的含量，通过BBB在很大程度上与外周循环水平分隔开。胆固

11、醇进入大脑的机制是存在的，但大脑中胆固醇的含量在很大程度上独立于系统循环中的水平。尽管我们对在大脑中胆固醇的作用及其生物合成、区室化、细胞内和细胞夕M弋谢的理解存在许多空白，但很少有机制证据支持降胆固醇药物，对神经退行性变的发生存在可能的因果影响。ASCVD危险因素与阿尔茨海默病（AD）发生ASCVD和AD的最重要风险因素是年龄。AP0E4等位基因是高脂血症的驱动因素，也与AD和大脑内脂蛋白动力学的改变高度相关；相反，APOE2等位基因具有保护作用。许多纵向队列一致表明，中年高脂血症、高血压、肥胖、代谢综合征、吸烟、DM,和全身炎症张力升高（C反应蛋白、白细胞介素-6增加、血管系统内晚期糖基化

12、终产物积累）都与AD风险增加相关使旨在评估降脂治疗与AD之间关系的研究变得复杂。已确诊的ASCVD也与AD的风险高度相关。SPRINT（收缩压干预试验）发现，在接受目标收缩压12OmmHg治疗的患者中，与治疗目标140mm的患者相比，轻度认知障碍和可能痴呆的复合终点降低。在超微结构层面上,ASCVD风险协变量与晚年大脑淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结（分别由B-淀粉样蛋白和tau蛋白组成）的风险增加相关。探讨降脂治疗或1D1-C降低与AD风险之间关系的研究通常不会对其他风险因素进行调整，或者可能会对某些因素进行调整，这使得研究之间的比较和就特定的独立风险因素得出结论变得困难。因此，在未调整或部分

13、调整的分析中，混淆因素可能解释观察到的一些痴呆症。特别是就脂蛋白而言，高脂血症（通常定义为1D1-C升高）会增加AD的风险。一些较小的研究表明，他汀和1D1-C降低可能与认知障碍相关。很难得出一种假设来支持这两种生化状态在AD发病途径中的因果关系。然而，随机研究的数据是令人鼓舞的。HPS（心脏保护研究）和PROSPER试验（普伐他汀在老年高危人群中的前瞻性研究）的分析提供了保证：他汀治疗本身与随访时间超过近5年的老年患者的认知障碍或明确的AD无关。一项对34项他汀试验（包括认知评估）的综合荟萃分析支持了这些结论。在Ebbinghaus试验（评估PCSK9单抗对心血管高危受试者认知健康的影响）中

14、，经近19个月随访显示,即使他汀与依洛尤单抗联用将1D1-C降至25mg/d1,对认知功能也没有影响。在FOUR1ER,根据综合自我评估问卷，参与者在平均2.2年的时间里没有发生认知变化，包括2339例1D1-C20mg/d1的患者。降脂药物与认知障碍和痴呆的风险许多研究报道了降脂治疗对痴呆和认知障碍风险以及对痴呆治疗的影响。大多数高质量研究探讨了1D1-C降低治疗是否影响认知功能。对25项RCT共46836例患者的系统评价和荟萃分析发现，他汀和安慰剂在不良认知事件发生率或认知测试评分恶化方面没有差异。类似的研究结果表明，在年龄60岁的人群中，没有证据表明他汀的使用会对认知产生不良影响。这些观

15、察结果得到了包括观察性研究在内的几项大型分析的支持。依折麦布和PCSK9抑制剂的随机安慰剂对照研究,也未能发现这些降低1D1的治疗与痴呆或认知受损之间的关联，无论1D1-C达到多少。专门设计评估依洛尤和阿利西尤的前瞻性RCTz均未发现PCSK9抑制或达到较低的1D1-C水平与正式系列认知评估的表现、自我报告的认知变化或认知事件（包括痴呆）的发生率之间存在关联。最近的数据显示，使用诊洛尤单抗长达8.4年的治疗,也没有增加认知不良事件，即使按达到的1D1-C水平进行分层也是如此。此外，对22项RCT共117781例接受他汀、依折麦布或PCSK9抑制剂治疗的患者进行的系统评价得出结论，这些治疗与认知

16、障碍无关，1D1-C低水平不会影响认知障碍的发生率或整体认知表现。来自国际基因组学项目和精神病基因组学联合会的参与者（24718例患者和56685例对照）孟德尔随机化研究发现，PCSK9附近的变异与AD风险增加相关（而HMGCR.NPC111和APOB附近的变异则不然）,支持PCSK9抑制剂使用者未来的药物警戒。然而，对13451例接受了APOE基因分型、并随机接受洛尤单抗和安慰剂治疗的患者进行分析，即使在那些具有APOE4等位基因（与AD的发病密切相关）的患者中，也没有发现PCSK9抑制或达到的1D1-C水平与自我报告的认知或一系列正式的客观认知测试结果之间存在关联。少数规模较小、质量较低的研究评估了降脂治疗对痴呆症或其他认知障碍治疗的影响。一项针对1154例痴呆症患者的4项双盲随机试验的Cochrane系统评价显示，在26-78周时，他汀在AD评估量表（认知或轻度精神状态检查）评估的认知功能主要结果测量中没有获益。对6项研究289773例