ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023.docx

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1、ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍无法被治愈。MM具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤（HRMM）生存期短、易进展、预后极差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。第65届美国血液学会（ASH）年会已于12月9日-12日在美国圣迭戈以线上结合线下的方式召开，会议公布了最顶尖的血液学领域的研究进展，探讨了如何优化患者的管理和治疗、并改善患者的长期生存。本期精选了6篇关于HRMM的口头报告及壁报内容，展示了HRMM诊断分层以及免疫疗法的前沿进展。HRMM患者需探索更多诊断模型细化风险分层系统Ora1881分析OPT1MUM/MUKnine试验

2、中UHiRNDMM患者接受强化治疗后早期复发（入组18个月内复发或死亡）的风险因素1英国伦敦癌症研究所MartinF.Kaiser博士团队分享了OPTIMUM/MUKnine研究相关的最新成果。来自英国39家医院的107例超高危（UHiR）新诊断患者（NDMM）2个HRCAS（4;14）、t（4;16）、t（14;20）,gain（1q）,de1（1p）,de1（17p）或SKY92高危或原发性浆细胞白血病（pPC1）患者被纳入OPTIMUM研究。治疗方案包括6个周期的达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺及地塞米松（D-CVRd腌导治疗.序贯V-AScT、6个周期的D-VRd（巩固1）

3、和12个周期的D-VR（巩固2）巩固治疗，和之后每月一次的D-R维持治疗直至疾病进展。中位随访51.5个月，所有患者均接受了超过44个月的治疗，其中23例（21%）患者出现早期复发，84例（79%）患者未出现早期复发。伴有3种HRCAs的7例患者中有5例（71.4%）出现早期复发，而只有2种HRCAs的50例患者中仅有7例（14%）出现早期复发；82例伴SKY92的高危患者中有20例（24.4%）出现早期复发，而24例伴SKY92标危患者中只有2例（8.3%）出现早期复发；对于仅伴有1种HRCA的患者,只有de1。7p）的存在与早期复发相关（P=0.002）,如图1所示，伴de1（17p）的1

4、6例患者中有8例（50%）出现早期复发，然而，在这8例患者中，有7例（88%）同时伴有SKY92高危特征，这表明伴有de1（17p）合并伴有SKY92高危特征的患者也更易出现早期复发。V-HDDar*-Df-WtCWM*ACTVftd12MMn?MKDpoeI-ASCVTU*1075-HitnF2RmNortchme*vtfordM17p1SKY92etc6MW*图2诱导期结束及ASCT结束后患者MRD阴性率Poster3386PROMMIS研究:SKY92风险分层可有效预测NDMM预后情况2美国哈肯萨克大学医疗中心NoaBiran博士团队报道了一项通过SKY92基因表达谱（GEP）对251例

5、NDMM患者进行分层评估的前瞻性、美国多中心临床研究。低危（1R）定义为SKY92标危且R-ISSI期，中危（IR）定义为SKY92标危且R-ISSII/III期、或SKY92高危与R-ISSI期，高危（HR）定义为SKY92高危且R-ISSII/III期。根据此分层定义，入组分析的1R患者、IR患者、HR患者分别为53例（27%）、96例（47%）、55例（26%）。结果显示，与R-ISS分期相比，SKY92与R-ISS的联合分层方式可识别更多高危患者（27%vs11%）；如图3所示，与1R组相比，HR组的无进展生存期（PFS）（HR2.695%CI1.4-4.7zp=0.002）和总生存期

6、（OS）（HR18.795%CI2.5-140zp=0.004）均显著缩短。综上该研究获得的结果与SKY92的回顾性验证一致,SKY92与R-ISS的联合可识别出更多高危患者，且高危患者的PFS和OS结果明显更差。进一步证实了SKY92可作为MM患者可靠的预后标志物。图3SKY92风险分层系统下1RIRHR患者的PFS（左）与OS（右）Ora1664MGPP较FISH具有更强的风险分层能力并影响MM治疗决策3英国Weathera11分子医学研究所的GauravAgarWaI博士团队基于用于骨髓瘤特异性靶向测序的骨髓瘤基因计划检测组(Mye1omaGenomeProjectPane1zMGPP)

7、相比于荧光原位杂交(FISH)检测效果更高，但MGPP在NDMM的临床风险评估和治疗选择的作用尚不明确的背景，在英国开展了一项纳入55例NDMM患者的前瞻性多中心队列研究，比较了MGPP与FISH在基线风险分层和治疗意向中的作用。23例可评估的患者数据表明，在相同的骨髓(BM)样本中，MGPP相比FISH检出率更高(100%vs83%),且如图4所示,MGPP分辨率更高，可检测F1SH遗漏的拷贝数异常(CNA)。分层结果表明，MGPP将FISH定义为标危的9例(39%)患者重新归类为高危状态，重新分类的患者富集了FISH遗漏的具有预后意义的MYC易位、17p缺失、IP缺失及Iq增加的细胞遗传学

8、异常。研究者对13%(FISH)和48%(MGPP)的高危患者进行了强化诱导治疗，对0%(FISH)和23%(MGPP)符合移植的患者进行了自体移植。综上，MGPP可作为FISH的一种强有力替代方案来影响风险分层结果和治疗决策。图4MGPP可检测FISH遗漏的CNAD-KRd四药联合CART细胞疗法之于HRMM的治疗进展Ora1207达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺以及地塞米松(D-KRd)诱导巩固联合双次移植治疗HRNDMM:II期IFM201804研究最终结果4法国南特大学中心医院Cyri11eTouzeau博士团队也分享了一项由法国骨髓瘤工作组(IFM)牵头的D-KRd四药诱导巩固联合

9、双次移植治疗HRTENDMM患者的II期研究最新进展。HR定义为存在de1(17p).t(414)和/或t(4;16)。治疗方案包括D-KRd诱导治疗6个周期、自体造血干细胞移植(ASCT)、D-KRd巩固治疗4个周期、第二次ASCT和D-R维持治疗2年。此研究共纳入了来自11个IFM中心的50例NDMM患者，所有患者均伴有高危细胞遗传学异常(HRCA),其中20例(40%)伴de117p、26例(52%)伴t(4;14)、10例(20%)伴t(4;16),另外4例(8%)患者伴有髓外疾病(EMD)o在数据分析截止时，有36例(72%)患者完成了第二次移植，治疗期间患者缓解深度不断加深，关键疗

10、效结果如图5所示，维持治疗前的总缓解率(ORR)为100%,其中81%获得完全缓解(CR)。在可评估患者(33/36)中，维持治疗前微小残留病(MRD)阴性率(NGS,10-6)为94%。图5II期IFM2018-04研究缓解率（左）及MRD阴性率（右）如图6所示，中位随访32个月后，24个月PFS率为87%,24个月OS率为94%o安全性方面，D-KRd诱导/巩固治疗相关3-4级不良事件（5%的患者）主要为中性粒细胞减少症（44%）、贫血（22%）、血小板减少症（24%）和感染（14%）。综上，D-KRd诱导、巩固治疗联合双次移植在伴有HRCA的TENDMM患者中具有可行性，可使患者获得较高

11、的MRD阴性率和PFS获益。Poster4712接受IdecabtageneVic1euce1(ide-ce1)治疗的HRMM患者的安全性和有效性结局：来自MD安德森癌症中心的经验5美国MD安德森癌症中心的OrenPasvo1sky博士团队分享了一项评估ide-ce1对HRMM有效性和安全性影响的回顾性单中心研究结果。该研究纳入了在临床试验KarMMa-2KarMMa-3(25例)或标准治疗(SOC)(49例)中接受ide-ce1治疗的共计74例MM患者，既往治疗线数的中位数为6(范围：1-18)。HR定义为至少具有以下一种特征：CAR-T输注前伴有HRCAde1(17p).t(4;14)、t

12、(4;16)、gainamp(1q).EMD、PC1和修订版国际分期系统(RISS)III期。截止分析时间，HR和标危SR羯在CAR-T输注后第30天和第3/6/9个月的缓解率或MRD阴性率方面无显著差异；HR和SR组的6个月PFS率分别为64%和81%(p=0.11);6个月OS率分别为80%和90%(p=0.067)o综上，接受ide-ce1治疗的HRMM患者的缓解率与SRMM患者大体相当。与SRMM患者相比fHRMM患者的PFS和OS在数值上更低，但未达到统计学显著差异。安全性方面，两组之间出现细胞因子释放综合征(CRS)以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的总体发生率无显著

13、差异，但只有HRMM患者出现3级以上不良事件。Poster1022自体BCMACD19双靶点FasTCAR-T细胞疗法(GC012F)作为HRTENDMM一线疗法的I期、开放性、单臂研究的最新结果6在上海长征医院杜鹃教授分享的该I期单臂研究中，入组TENDMM患者需满足年龄在18-70岁之间且具有以下一项或多项特征：R-ISSI期;deK17p7(4;14)、t(4;16)或amp(1qEMD;IgD/IgE亚型；1DH水平正常值上限；或符合mSMART3.0定义的任何高危。截至数据报告日期，共入组22例可评估患者，其中91%为R-ISSII/III期，55%伴有EMD,32%伴amp(1q)

14、,9%为IgD亚型。21例患者在输注前接受了2个周期的VRd诱导治疗，1例患者接受了1个周期的硼替佐米、表柔比星和地塞米松(PAD)和1个周期的VRd诱导治疗。在淋巴细胞清除化疗持续3天后，以1107kg(n=1)、2105kg(n=4)或3X105/kg(n=17)3个齐IJ量水平(D1)单次输注GCoI2F。中位随访13.6个月，ORR为100%,严格意义的完全缓解(SCR)率为95.5%;所有可评估患者在第1个月时均达到MRD阴性，并在第6个月和第12个月评估时维持MRD阴性；中位缓解持续时间(DOR)和PFS未达到。安全性方面，未发生治疗相关23级CRS,未发生任何级别的ICANS,也未发生死亡。综上，与之前接受GC012F治疗的复发难治性(RR)MM队列一致7,该I期研究的初始数据表明，BCMA/CD19双靶点FasTCAR-T细胞GC012F在HRTENDMM患者中产生了深度、持久的缓解，所有剂量水平组均达到100%的MRD阴性率，且具有良好的安全性。总结随着新型药物的不断涌现，MM患者的生存得到了显著改善，但高危MM的治疗仍然是目前临床上未被满足的需求，如何在初治之时就精准识别出具有高危特征的患者并给予最佳治疗方案具有重要的临床意义。诊断方面需探索