质量风险管理在注射剂和滴眼剂质量控制中的应用.docx

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1、质量风险管理在注射剂和滴眼剂质量控制中的应用摘要目的：查找注射剂和滴眼剂生产的关键控制点，制定预防措施，为注射剂和滴眼剂提供良好的质控保障。方法：调研两家医药企业，采用危害分析和关键控制点法、失败模式影响分析等风险管理工具，查找生产过程的风险点，开展风险评估和风险控制，制定预防措施。结果：对风险系数处于高风险和中等风险水平的风险源采取控制措施后，各风险点的风险等级有所降低。结论：注射剂和滴眼剂原辅包须与制剂的生产环境相匹配，生产监测的全面化与规范化有待提升。2017年国家食品药品监督管理总局颁布总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告(2017年第146号)，将原料药、辅料、药包

2、材与药品制剂进行关联审评，进一步体现原辅包在制剂研发、生产全过程中的重要价值。对生产环境的洁净需求在医药企业的生产中占有核心的地位,其洁净效果直接影响产品的质量。随着监管理念对生产过程控制的重视及2010年版药品生产质量管理规范(GoodManufacturingPracticeofMedica1Products,GMP)的实施，我国对药品及其原辅包材料生产洁净车间环境指标的确认和验证要求越来越高。为更有效地控制洁净室的环境，需在洁净室监控中引入质量风险评估和管理的理念，利用日常监测数据进行污染与风险预测。但在实际生产中，多数原辅包生产企业对其产品的质量控制尚停留在产品检验阶段，对其产品及生产

3、环境的监控还未引入质量风险评估和管理的理念。质量风险管理在各行各业的设计及生产管理过程中应用广泛并取得了良好效果。在制药行业,最早由美国食品药品管理局(FOOdandDrugAdministration,FDA)于2002年提出;2005年,人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)发布Q9质量风险管理指南，指出应在药品的全生命周期内对药品质量风险进行评估、控制、沟通和审核；我国2010年版药品生产质量管理规范(GMP)引入了质量风险管理理念。已有研究将质量风险管理的方法应用在口服固体制剂、注射剂2-5以及滴眼剂等的生产管控和生产环境的风险评估中7-9,但目前尚未见针对无菌制剂辅料和药包材生产环

4、境的研究。本研究以风险较高的注射剂和滴眼剂为研究对象,采用风险评估管理工具一一危害分析和关键控制点(HazardAna1ysisandCritica1Contro1Points,HACCP)失败模式影响分析(Fai1ureModeEffectsAna1ysis,FMEA),对注射剂、滴眼剂及原辅包生产工艺各环节的环境进行风险识别、分析和评价，查找关键控制点，制定预防措施，为类似无菌制剂提供良好的质控保障。一研究方法1.1 质量风险管理过程典型的质量风险管理程序见图1,风险管理程序启动后，主要分为以下几部分进行10。（启动风险管理过W）M险管JT1V序的出结不接受M险管Jf工R风险评审.厂_I图

5、I-质量风险管理程序图1）风险评估风险评估包括三方面的内容：风险识别、风险分析和风险评价。风险识别-找出容易出错的地方（风险点）；风险分析-分析风险发生的危害及危害发生的几率，可进行定性或定量评估；风险评价-评价危害的严重性，得出风险级别。2）风险控制研究用何种方式来降低或消除风险，以及风险降低后是否达到可接受的水平。3）风险沟通与审核在整个风险管理流程的任意环节均可作出决定，可以返回上一步收集更多信息，对风险模型进行调整，或根据信息终止风险管理流程。1.2风险管理工具本研究使用的风险管理工具有：1）危害分析和关键控制点（HACCP）HACCP是一种用于保证产品可靠性和安全性的预防性工具,对过

6、程的每一步进行监视和控制,以降低危害发生的概率。2）失败模式影响分析（FMEA）FMEA是在产品和过程设计阶段，对各个工序进行分析，找出所有潜在失效模式，并分析其可能的后果，从而预先采取必要措施，以提高产品质量和可靠性。应用FMEA的步骤如下：第一，对产品及其生产过程进行分析；第二，列出产品潜在的失效因素，估计失效发生的频率、严重度及可检测水平，并按照评估得分，计算风险系数（RiskPriorityNumber,RPN）；第三，进行问题的总体评估，提出改正的措施及控制失效发生的方案。二研究过程实地调研和现场监测A和B两家制药公司的生产车间洁净环境。通过座谈、问卷等方式收集生产管控相关资料，综合

7、洁净环境调研和现场监测的内容，采用HACCP,查找注射剂、滴眼剂及其原辅包材料生产环境的风险点，进而采用FMEA进行风险评估和风险控制。2.1 滴眼剂及其原辅包材料的生产环境调研分析滴眼剂是由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂11。滴眼剂的制备工艺主要有三种：一是采用吹灌封一体机进行制瓶-灌药-封口过程；二是用无菌滴眼剂瓶进行无菌灌装；三是外购内包材，对其进行洗-烘-灭处理后进行无菌灌装12。吹灌封技术在2010年被写入我国GMP13,目前许多滴眼剂生产企业采用该技术生产滴眼剂14。内包材和注射用水是滴眼剂生产过程两个需要重点关注的风险要素。滴眼剂的内包材即滴眼剂瓶，材质多为低密度聚

8、乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯类等12,在高温下易变形，多采用无菌工艺制备15。配制滴眼液需使用注射用水。注射用水的制备工艺：以纯化水为原水，经多效蒸储水机处理，形成纯化蒸汽，纯化蒸汽经冷凝成为注射用水，进入储罐供使用16。A制药公司有多条生产滴眼剂的吹灌封生产线，注册批准工艺中生产车间的洁净级别要求为C+A级，日常监测可达到规定级别，每年对洁净环境控制参数进行一次验证。通过调查获得的该企业产品生产洁净环境风险控制参数及措施见表1,生产关键点及控制措施见表2。调研过程发现生产车间内微生物监测数值较高的区域为人/物流区域及清洗区域，车间控制微生物的措施有高温高压融化粒料，除菌过滤直接接触药品的气体

9、，蒸汽灭菌每批产品生产使用的滤芯并检查滤膜完整性。表IA制药公司滴眼剂生产洁净环境风险控制参数及控制措施序号生产环境风险控制参数监测频次异常处理措施I新风质最未监测调祭新风口设计位置或清除污染风源2高效过滤器完祭性I年I次更换；小于1%面积时进行修补3风ItI年I次及时调整、纠正4温度实时监测及时调整、纠正5相对湿度实时监测及时调整、到正6压差1天2次及时调整、纠正7照度1年1次检者异常处光源,及时调整、纣正8悬浮粒子1月1次.灌封室实时监测检盒区域厂房密闭性、高效完整性,区域清洁卫生9微生物I月I次.A级区实时监测检行区域厂房密闭性、高效完整性.区域清洁、消毒表2A制药公司滴眼剂生产关键点及

10、控制措施序号生产关罐点控制措施1系统断电补救措施采用备用电瓶、发电机2内包材质量控制按国家药包材标准检验3注射用水的储存环境控制701：保温循环4对宜接接触药品的气体进行除菌过滤对滤芯灭菌并定期检查滤腴完整性5产品微生物限度控制对水系统、药液配制系统及过滤系统进行控制6产品不溶性微粒控制对过滤系统、灌装系统进行控制.检套内包材完整性2.2 注射剂及其原辅包材料的生产环境调研分析注射剂指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂直接入血，起效迅速，属于高风险剂型4。注射剂最受关注的质量问题是可见异物2,带有可见异物的注射剂一旦被注入人体，会给患者带来难以预知的安全隐患注射剂作为高风

11、险产品，生产过程控制要求高，对厂房环境和设备的运行、操作有着严格要求19。注射剂是典型的最终灭菌工艺生产的无菌制剂，生产中无菌保证和对可见异物的控制是较大挑战。B制药公司具有多条注射液产品线，其注册批准工艺中生产车间的洁净级别要求为CA级,日常监测可达到规定级别，对空调系统的再验证周期为2年，每年定期评估，其生产环境风险控制参数及措施见表3。车间生产线安装有粒子自动监测系统，微生物控制建立有相应标准。其他生产关键点和控制措施见表4。表3B制药公司注射剂生产洁净环境风险控制参数及控制措施序号生产环境风险控制参数监测频次异常处理措施1新风质量未监测新风质量不合格,若由微粒类引起.过滤器可过滤,不存

12、在风险：若由危化气体污染则停产.待环境恢复后再生产2高效过滤器完整性1年1次停止生产.及时更换损坏的高效过滤器,进行相关检测.合格后恢复生产3风最每季度1次停产全面排杳空调系统，检套设备运行状况,异常排除后恢复生产4温度每班1次排查原因,及时调整纠正5相对湿度每班1次排查原因,及时调整纠正6压差每班1次排套原因.及时调整纠正7照度35天I次发现照明异常或灯管损坏时,应及时维护.必要时更换灯管.维护后再次进行检行8悬浮粒子关键用间每月1次,其余区域每季度1次启动偏差处理措施.从人、机、法、料、环、测进行分析.查找原因后进行处理9微生物A级在线监测.其余不同区域频次不同启动偏差调查处理程序去4B制

13、药公司注射剂生产关键点及控制措施序号生产关键点控制措施I系统断电补救措施启动偏差调在处理程序2内包材质量控制外购内包材入场检验,自产内包材灌装前清洗3内包材灭菌内包材入厂检验控制,产品终端灭菌,年度回顾4注射用水的储存环境控制7(H：以上保温循环进行储存和分配5对直接接触药品的气体进行除菌过滤0.22m聚偏弑乙烯滤芯进行除菌过滤6产品可见异物控制灯检岗位控制.闵位风险评估7产品微生物限度控制异常时启动偏差调杳处理程序8产品不溶性微粒控制异常时启动偏差调查处理程序2.3 注射剂、滴眼剂及其原辅包材料的生产环境风险管理对于生产过程中关键控制点的确定，采用世界卫生组织(Wor1dHea1thOrga

14、nization,WHO)食品法典委员会推荐的关键控制点判断树20。通过对注射剂、滴眼剂及其内包材和原辅料生产的工艺流程进行危害分析，结合实地检测与调研发现的问题，判断出生产过程每一步骤中存在的潜在危害，对危害的严重程度和可能性进行分析、评价，确定风险关键控制点。接下来运用FMEA方法，对风险源的严重性、可能性和可检测性进行分析和评估，并按照评估得分，计算RPN。评定标准分别见表5、表6和表7。表5风险评估因素严重性等级描述严豳性描述分值极高直接影响产品质最,堂大GMP违规4高宜接影响产品质最.可导致产品召何或被退ISI3中间接影响产品质最2低其本不影响产品质疑I表6风险评估因素可能性等级描述可能性描述分值极高极易发生4高偶尔发生3中可能发生2低发生概率接近于零I表7风险评估因素可检测性等级描述可检测性描述分值极低无有效方法可检测出失效4低有限检测方法可检测到失效.检测结果有延时性，失效产生于最终工艺阶段3中通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到失效2高有有效方法可检测出失效IRPN为严重性（对产品质量的影响程度）、可能性（风险产生的可能性程度）和可检测性（潜在风险造成危害前，对其发生的可能性进行监测）三者的乘积。当RPN16时，风险等级为高风险水平；当8WRPNW16时，为中等水平；当RPN8时，为