2023原发性胆汁性胆管炎临床诊疗进展.docx

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1、2023原发性胆汁性胆管炎临床诊疗进展原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于中年女性。其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关，目前用于临床治疗的有效药物较少。随着基础和临床研究不断深入，胆汁酸代谢相关的病理生理、核受体、表面受体和转运蛋白等在PBC发生发展过程中的作用也逐渐被阐明，新药研发也取得可喜的进展。PBC临床诊断最新进展PBC的临床特点包括血清中高滴度抗线粒体抗体（AMA）、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化。生化特征为血清碱性磷酸酶（A1P）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高；免疫学特征为血清免疫球蛋白M（IgM）升高，特别

2、是AMA阳性或AMA-M2阳性,后者在诊断临床人群中诊断PBC的价值很高，其敏感性和特异性都超过90%（图1）;其肝脏病理学特征是非化脓性破坏性小叶间胆管炎口。图1PBC的临床、生化、免疫及病理特征E近年来，随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，文献报道的PBC总体发病率呈逐年上升趋势。目前我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据据估算中国PBC的患病率约为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本2-3。PBC的诊断需依据生化、免疫学、影像学及组织学检查综合评估。2023版APAS1PBC临床诊疗指南推荐，当满足以下三条标准中的两条或两条以上时，即可确诊为PBC:1

3、）反映胆汁淤积的生化指标（主要为A1P和GGT）升高，并且影像学检查排除了肝内外胆道梗阻；2）AMA阳性，或其他PBC特异性抗核抗体（ANA）抗体（如抗sp100抗体或抗gp210抗体）阳性；3）肝组织活检提示主要累及小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。持续/波动的A1P和/或GGT升高腹部超声:胆管扩张?阳性肝组织学阴性如果需要，行MRCP（磁共振胆胰管成像）PBCII其他诊断I图2.PBC临床诊断路径图而中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2023)也推荐，符合以下三条中的两条即可确诊为PBC:1)A1P和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；2)AMAsAMA-M2阳性，

4、或抗-gp210抗体、抗-SP1oo抗体阳性；3)肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。需要注意的是，血清AMA是诊断PBC的特异性标志物，但仅凭AMAsAMA-M2阳性并不能诊断PBCo有研究表明，AMAsAMA-M2阳性可见于多种肝内及肝外疾病，但AMA-M2滴度在其他疾病中的水平低于PBC;此外，AMA/AMA-M2阳性并不是一定会进展为PBC:3、5和10年PBC发展的总体累积发病率分别仅为1.63%(95%CI:0.48-2.81)、4.2%(95%CI:2.1-8.58)和7.5%(95%CI:4.32-17.20),而IgM升高是AMA/AMA-M2阳性者进展为P

5、BC的危险因素。对AMA阳性但肝脏生化指标正常者应加强随访，每年复查重新评估血清学指标，必要时可选择肝活检确诊疾病。最近研究发现，AMA阳性即使伴A1P和/或GGT升高也不一定是PBC,因为A1P和/或GGT升高伴AMA阳性也可见于多种肝内及肝外疾病，经过积极治疗原发疾病，即使在未经过熊去氧胆酸治疗的情况下，其A1P和GGT也可改善，甚至完全回复正常。02、PBC临床治疗策略一线治疗中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2023）建议，PBC患者应长期口服熊去氧胆酸（UDCA）13-15mgkg天治疗，分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体重变化，并及时调整UDCA剂量（A1）oAPAS1指

6、南建议所有PBC患者的标准治疗方案为口服UDCA13-15mgkg天治疗，应坚持长期用药，并对患者的治疗依从性进行检查（11）o二线治疗应用UDCA治疗6-12个月时，应用一些常用标准对生化应答进行评估。如果符合应答标准，则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反，如果治疗6-12个月或更长时间，生化应答不佳或者无应答的患者，则需要考虑加用奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗。UDCA（13-15mgkgd）是1UDCA单药生化学应答？否瘙瘴？是否.图3.PBC临床治疗路径图那么，二线治疗选择中OCA或贝特类，孰优孰劣?一项从2017年8月到2023年6月进行

7、的英国观察性队列研究发现，PBC患者人群二线治疗中，OCA与贝特类（苯扎贝特或非诺贝特）治疗的生化学应答率和停药率似乎是相似的网。03、PBC新药研究新进展目前，高达40%的PBC患者对UDCA治疗应答不佳。因此急需寻找新的药物靶点，开发新型治疗药物。胆汁酸代谢在体内存在多个关键调节靶点，如法尼酯衍生物X受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和回肠胆汁酸转运体（IBAT）等，这些靶点可通过不同途径达到治疗或改善PBC的作用，是目前最有潜力的药物靶点。目前正在进行临床试验的PBC治疗药物中，主要有以下几类（表1）,包括PPAR激动剂司拉德帕（Se1ade1par）,以及具有更广泛

8、PPAR激动作用的E1afibrinOr和Sarog1itazar,均在期或III期临床试验中显示出可改善血生化指标的治疗作用。在改善瘙痒方面，PPAR激动剂和IBAT抑制（例如1inerixibat）均展现出良好的前景。对于肝纤维化严重的患者，研究者正在评估NOX抑制的效果。早期治疗策略还包括针对患者免疫调节的方法，以及使用MrgprX4拮抗剂等其他治疗瘙痒的方法。总体而言，PBC的治疗前景令人振奋。随着治疗目标越来越积极、个体化，我们的目标是迅速实现正常的血清检测、提高患者的生活质量，并预防终末期肝病的发生。表1.进入到III期临床试验的PBC新药9Drug,NCTMechanismofa

9、ctionNo.ofpatientsinphase2tria1,studydurationSummaryoffindingstodateSe1ade1parNCT04620733PPAR-de1taagonistN=112,1year;1ong-termextensiinprogress69%metPOISEwith10mg/dayat1year,79%at2years33%norma1izedA1Pat1yearImprovementinpruritusImprovementins1eepEafibranorNCT04526665PPAR-a1pha/de1taagonistN=45,12w

10、eeks79%metPOISEwith120mg/day21%norma1izedA1PImprovementinpruritusSarog1itazarNCT05133336PPAR-a1pha/gammaagonistN=37,16weeks71%metPOISESetanaxibNCT05014672NOX1/4inhibitorN=111,24weeks24%reductioninA1Pamongpatientswith1iverstiffness9.6kPatreatedwith4mgtwiceaday;pthocana1yseswithimprovementinfatiguesre

11、sUnerixibatNCT04950127ASBTinhibitorN=147,12weeks;1Ong-termextesiinprogressImprovementinitching;Improvementins1eepPPAR激动剂PPAR包括3种亚型：PPARasPPARY和PPARoPPAR漓攵动剂具有调节胆汁酸代谢、抗炎、抗纤维化作用1。,已被证明可以缓解瘙痒症状。E1afibranor是一种口服PPARa激动剂。一项跨国、In期、双盲、安慰剂对照的临床试验口1中，患者以2:1的比例随机分配到EIafibranor组或安慰剂组，主要终点是52周后的生化学应答，关键次要终点包括52

12、周时A1P水平恢复正常，以及从基线到52周和24周时通过最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）测量的瘙痒强度变化。结果显示,E1afibranor组患者中有51%（55/108）达到了主要终点，而安慰剂组只有4%（2/53）,差异为47%（95%CI:32-57;40.001）,见图4o另外，E1afibrar1or组患者中有15%在52周时A1P水平恢复正常，而安慰剂组中这一人数为0（差异15%;95%CI:623;P=O.002）o此外，对于有中度至重度瘙痒的患者（44例患者接受E1afibranor,22例患者接受安慰剂），从基线到52周的WI-NRS的最小平方平均变化在两组之间没有显著

13、差异。图4.E1afibranor+UDCA可改善生化指标及瘙痒SeIadeIPar是一种口服PPAR-激动剂。III期ENHANCE研究口2评估了Se1ade1par治疗PBC患者的疗效和安全性。患者以1:1:1的比例随机分配至口服Se1ade1par5mg组（n=89）、10mg组（n=89）和安慰剂组（n=87）,每日一次（根据需要加用UDCA）。主要终点为3个月的复合生化应答率。结果表明，Se1ade1par组有更多的患者达到了主要终点（Se1ade1par5mg组：57.1%,1Omg组：78.2%,安慰齐I组12.5%;0.0001);3组中分别有5.4%(户=0.08)、27.3

14、%(户0.0001)和0%的患者A1P水平恢复正常。Se1ade1par治疗6个月持续改善生化指标，见图5o图5.Se1ade1Par治疗3个月和6个月持续改善生化指标B在一项开放标签、国际、长期扩展研究口3中，完成Se1ade1par导入研究的PBC患者继续接受治疗。结果表明，在接受Se1ade1par治疗长达2年的106例患者中，没有观察到严重的治疗相关不良事件。在完成2年Se1ade1par治疗的53例患者中，复合终点(A1P1.67U1N,A1P降低15%,总胆红素U1N）的应答率和A1P恢复正常的比例从第1年到第2年分别从66%增至79%,从26%增至42%（图6）。治疗3个月达到复

15、合终点的患者比例A1P恢复正常的患者比例图6.Se1ade1par开放标签2年研究结果口引Sarog1itazar是一种PPARa激动剂。一项双盲、2期概念验证试验口4中z37例PBC患者被随机分配至4mgSarog1itazar组（n=13）、2mgSarog1itazar组（n=14威安慰剂组（n=10）z每日治疗16周。主要疗效终点是第16周时A1P水平的降低。结果表明，与基线相比，第16周时4mg和2mgSarog1itazar组平均A1P水平显著降低,而安慰剂组无显著降低。3组A1P下降百分比分别为49%、51%和3%。接受Sarog1itazar治疗的患者在第4周时A1P水平迅速降低，并在整个研究期间保持稳定（图7）。3组在第4周时至少发生1例治疗突发不良事件的比例分别为84.6%、85.7%和80%。因转氨酶升高导致4例患者（3例在4mg组，1例在2mg组）停用研究药物，停药后迅速回到基线值。图7.Sarog1itazar+UDCA降低A1P41NOX1/4抑制剂SetanaXib是一种NOXI/4抑制齐I，在体外和动物研究中显示出抗纤维化作用。一项2期随机多中心研究评估了Setanaxib在PBC患者中的疗效和安全性口5。PBC患者被随机以1:1:1分配至口服Setanaxib400mg(一日一