2023原发性胆汁性胆管炎临床诊疗进展.docx
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1、2023原发性胆汁性胆管炎临床诊疗进展原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种自身免疫性肝脏疾病,好发于中年女性。其病因和发病机制尚未完全阐明,可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关,目前用于临床治疗的有效药物较少。随着基础和临床研究不断深入,胆汁酸代谢相关的病理生理、核受体、表面受体和转运蛋白等在PBC发生发展过程中的作用也逐渐被阐明,新药研发也取得可喜的进展。PBC临床诊断最新进展PBC的临床特点包括血清中高滴度抗线粒体抗体(AMA)、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化。生化特征为血清碱性磷酸酶(A1P)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高;免疫学特征为血清免疫球蛋白M(IgM)升高,特别
2、是AMA阳性或AMA-M2阳性,后者在诊断临床人群中诊断PBC的价值很高,其敏感性和特异性都超过90%(图1);其肝脏病理学特征是非化脓性破坏性小叶间胆管炎口。图1PBC的临床、生化、免疫及病理特征E近年来,随着对疾病认识不断加深,加之自身抗体检测技术的发展和普及,文献报道的PBC总体发病率呈逐年上升趋势。目前我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据据估算中国PBC的患病率约为20.5/10万,在亚太地区位居第二位,仅次于日本2-3。PBC的诊断需依据生化、免疫学、影像学及组织学检查综合评估。2023版APAS1PBC临床诊疗指南推荐,当满足以下三条标准中的两条或两条以上时,即可确诊为PBC:1
3、)反映胆汁淤积的生化指标(主要为A1P和GGT)升高,并且影像学检查排除了肝内外胆道梗阻;2)AMA阳性,或其他PBC特异性抗核抗体(ANA)抗体(如抗sp100抗体或抗gp210抗体)阳性;3)肝组织活检提示主要累及小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。持续/波动的A1P和/或GGT升高腹部超声:胆管扩张?阳性肝组织学阴性如果需要,行MRCP(磁共振胆胰管成像)PBCII其他诊断I图2.PBC临床诊断路径图而中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2023)也推荐,符合以下三条中的两条即可确诊为PBC:1)A1P和GGT升高,且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻;2)AMAsAMA-M2阳性,
4、或抗-gp210抗体、抗-SP1oo抗体阳性;3)肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。需要注意的是,血清AMA是诊断PBC的特异性标志物,但仅凭AMAsAMA-M2阳性并不能诊断PBCo有研究表明,AMAsAMA-M2阳性可见于多种肝内及肝外疾病,但AMA-M2滴度在其他疾病中的水平低于PBC;此外,AMA/AMA-M2阳性并不是一定会进展为PBC:3、5和10年PBC发展的总体累积发病率分别仅为1.63%(95%CI:0.48-2.81)、4.2%(95%CI:2.1-8.58)和7.5%(95%CI:4.32-17.20),而IgM升高是AMA/AMA-M2阳性者进展为P
5、BC的危险因素。对AMA阳性但肝脏生化指标正常者应加强随访,每年复查重新评估血清学指标,必要时可选择肝活检确诊疾病。最近研究发现,AMA阳性即使伴A1P和/或GGT升高也不一定是PBC,因为A1P和/或GGT升高伴AMA阳性也可见于多种肝内及肝外疾病,经过积极治疗原发疾病,即使在未经过熊去氧胆酸治疗的情况下,其A1P和GGT也可改善,甚至完全回复正常。02、PBC临床治疗策略一线治疗中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2023)建议,PBC患者应长期口服熊去氧胆酸(UDCA)13-15mgkg天治疗,分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体重变化,并及时调整UDCA剂量(A1)oAPAS1指
6、南建议所有PBC患者的标准治疗方案为口服UDCA13-15mgkg天治疗,应坚持长期用药,并对患者的治疗依从性进行检查(11)o二线治疗应用UDCA治疗6-12个月时,应用一些常用标准对生化应答进行评估。如果符合应答标准,则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反,如果治疗6-12个月或更长时间,生化应答不佳或者无应答的患者,则需要考虑加用奥贝胆酸(OCA)、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗。UDCA(13-15mgkgd)是1UDCA单药生化学应答?否瘙瘴?是否.图3.PBC临床治疗路径图那么,二线治疗选择中OCA或贝特类,孰优孰劣?一项从2017年8月到2023年6月进行
7、的英国观察性队列研究发现,PBC患者人群二线治疗中,OCA与贝特类(苯扎贝特或非诺贝特)治疗的生化学应答率和停药率似乎是相似的网。03、PBC新药研究新进展目前,高达40%的PBC患者对UDCA治疗应答不佳。因此急需寻找新的药物靶点,开发新型治疗药物。胆汁酸代谢在体内存在多个关键调节靶点,如法尼酯衍生物X受体(FXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和回肠胆汁酸转运体(IBAT)等,这些靶点可通过不同途径达到治疗或改善PBC的作用,是目前最有潜力的药物靶点。目前正在进行临床试验的PBC治疗药物中,主要有以下几类(表1),包括PPAR激动剂司拉德帕(Se1ade1par),以及具有更广泛
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