2023年慢性肾脏病血管钙化研究进展.docx

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1、2023年慢性肾脏病血管钙化研究进展慢性肾脏病（CKD）已成为继心脑血管病、肿瘤之后又一严重威胁人类健康的慢性疾病，CKD患者常并发心血管疾病（CVD）致使其死亡风险显著增加。血管钙化是CKD患者并发CVD的结构基础。因此，探索CKD患者血管钙化的分类、发病机制及治疗进展显得尤为重要。本文将从上述方面介绍CKD患者血管钙化相关研究的进展。一、CKD患者血管概述CKD患病率逐年上升，全世界CKD15期总患病率约13.4%,其中CKD35期患病率占10.6%1.在中国CKD患者高达1亿多人，终末期肾病患者有100200万人2,CVD是CKD患者主要的致死原因，占CKD患者全部死因的40%50%,风

2、险显著高于普通人群网。随着肾小球滤过率的下降，CVD的风险逐渐增加。其中血管钙化是慢性肾衰竭患者常见的合并症，指的是血管壁上钙磷的异常沉积，在临床中主要表现为羟基磷灰石4,是引起CKD患者发生CVD和全因死亡的强预测因素5,也是CVD发生率和病死率增加的独立危险因素6。在我国透析人群中，血管钙化患病率达到77.4%。其中血液透析为80.8%,腹膜透析为65.1%,这些患者中，有68.3%为冠状动脉钙化，46.8%为腹主动脉钙化，29%为心脏瓣膜钙化7。因此，早期预防和治疗血管钙化对于改善CKD患者的预后具有重要的临床意义8。二、CKD患者血管钙化分类CKD患者血管钙化有2种不同的表型，为内膜钙

3、化和中膜钙化。内膜钙化主要是炎症驱动，与动脉粥样硬化斑块密切相关，而中膜钙化被认为是CKD中血管钙化的典型形式。血管中膜主要由平滑肌细胞（SMC）组成，而中膜钙化也被称为Monckebergs硬化，主要是弹性内层出现线性沉积的羟基磷灰石晶体钙，无炎症反应细胞和脂质沉积。中膜钙化可使血管僵硬，顺应性降低，不造成管腔狭窄，是CKD患者的特征性血管变化，也是终末期肾病患者CVD死亡的一个有力的预测因子9。三、CKD患者血管钙化机制在人们的传统观念中,血管钙化是血液中钙磷过饱和沉积在细胞和组织间的被动过程，近年来发现它是受基因调节、由细胞介导、与骨发育相似的主动调节过程口0、11。关键是血管平滑肌细胞

4、（VSMC）在钙磷及促炎因子等的综合作用下转分化为成骨样细胞。CKD血管钙化发病机制研究的不断明确，将为临床更好地防治血管钙化发生提供依据。钙磷调节失衡、炎症和氧化应激、血管钙化促发抑制因素失衡和传统因素等共同导致了CKD患者的血管钙化。钙磷调节失衡VSMC与成骨样细胞都起源于骨髓间充质干细胞，在高磷或高钙因素刺激下，VSMC细胞表型可以由收缩表型转变为成骨样细胞表型12。而CKD患者肾脏排泄功能下降,磷离子排泄减少,会出现血磷升高,可直接诱导VSMC转分化为成骨样细胞。同时也可以间接通过促进甲状旁腺激素(PTH)释放,引起继发性甲状旁腺功能亢进,CKD致使由肾脏产生的1,25二羟维生素D3缺

5、乏也可以导致继发性甲状旁腺功能亢进，造成骨细胞与破骨细胞增殖活跃，骨转运不断地增强。而高PTH与增加CVD和全因死亡风险相关，可作为心血管系统的独立危险因素13。炎症和氧化应激炎症因子中的C反应蛋白和白介素-6与血液透析患者的血管钙化呈正相关口4。炎症可以通过干扰低密度脂蛋白受体通路，加速CKD患者的血管钙化口5,也可以通过刺激内皮细胞释放骨形态发生蛋白促进VSMC向成骨样细胞转化。氧化应激的产物活性氧会对细胞膜表面和血中脂质过氧化、炎症、高血糖、高同型半胱氨酸及高2微球蛋白可增加活性氧产生，从而促发血管钙化。血管钙化促发抑制因素失衡(1)人体内存在许多天然的钙化抑制因子，主要包括胎球蛋白A、

6、焦磷酸盐、基质G1a蛋白(MGP骨形成蛋白-7、骨保护素等，这些内源性钙化抑制因子减少也是导致血管钙化的重要原因。在生理条件下，血管壁中的磷酸钙沉积物可引发钙化，胎球蛋白A和焦磷酸盐可通过抑制磷酸钙的形成和沉积抑制血管钙化,CKD患者血浆焦磷酸盐的含量与血管钙化的程度呈负相关16。MGP是分布在软骨、骨髓和动脉壁的细胞外基质蛋白，通过与钙、磷离子形成复合物等阻止钙磷聚集来调节钙化途径，而且它作为维生素K依赖性循环蛋白，当CKD患者的维生素K减少时，会导致MGP活化受抑制17,骨形成蛋白-7是肾脏表达的钙化抑制物，CKD患者其含量减少，加速血管钙化。骨保护素抑制破骨细胞形成与活化,可以作为终末期

7、肾病患者心血管事件发生和全因死亡率的预测指标18。(2)血管钙化的促进因子包括成纤维细胞生长因子23(FGF23BMP-2、碱性磷酸酶(A1PX磷酸口即朵酚等。FGF23主要由成骨细胞分泌，调节骨和矿物质代谢，在CKD患者各个阶段FGF23水平与血管钙化独立相关19。且FGF23的生理功能大部分借助K1otho蛋白实现的，在CKD患者中，肾脏K1otho蛋白相关表达降低20,患者体内K1otho水平降低，相应靶器官即出现FGF23抵抗，导致体内FGF23水平增高，从而引起CKD的各种并发症21,如甲状旁腺功能亢进、骨营养不良22、左心室肥厚23、24、肾性贫血25及血管钙化。BMP-2可以抑制

8、VSMC增殖，促进其凋亡和细胞表型转化，加速血管钙化。A1P主要来自于肝脏和骨骼，A1P有4种同工酶，其中非组织特异性A1P在血管中过表达能诱导血管钙化，与CKD患者的心血管表型类似。磷酸口弹朵酚可以通过引起血管内皮的氧化应激来导致钙化。传统因素CKD患者往往合并糖尿病和高血压等基础疾病,加上高龄、吸烟、高血脂、肥胖、营养状况欠佳和既往心血管疾病史等，都是血管钙化的独立危险因素。终末期肾病患者透析液中的钙浓度也有一定的影响和调节作用。四、CKD患者血管钙化的治疗钙磷的控制最根本的是控制钙磷的过多摄入。有证据表明，低磷饮食同时使用磷结合剂治疗酢透析CKD患者血磷、尿磷和蛋白质分解代谢率可显著降低

9、26。另外，用不含钙的磷结合剂（如碳酸锢、司维拉姆等）代替含钙的磷结合剂（如醋酸钙、碳酸钙等），含钙的磷结合剂增加了钙负荷，容易导致钙沉积在血管及其他异位。有研究显示，司维拉姆可以降低FGF23在血液中的含量27,还可以减少晚期糖基化终末产物和内毒素在肠道的吸收28,通过多种途径控制血管钙化。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗CKD患者钙磷紊乱，维生素D缺乏，高FGF23水平，诱发甲状旁腺细胞增殖、组织增生，导致继发性甲状旁腺功能亢进29,进而引起血管钙化。可以口服活性维生素D、拟钙剂和手术切除甲状旁腺。活性维生素D的原体药物包括骨化三醇或1,25二羟维生素D3o适量摄入可以降低PTH水平，过量易引

10、起血液中钙磷浓度增高，易在血管上沉积。拟钙剂也叫作钙敏感受体激动剂，能够激活钙敏感受体，降低钙磷及PTH水平。对于严重的甲状旁腺功能亢进，可采用甲状旁腺切除术。或者通过在B超或者CT引导下局部注射无水酒精或活性维生素D3,引起甲状旁腺局部组织坏死。甲状旁腺切除术通过纠正甲状旁腺素、钙、磷代谢紊乱可有效降低血液透析患者腹主动脉钙化的进展速度30。其他方面硫代硫酸钠能减轻钙化，与体内的游离钙结合形成硫代硫酸钙，它还具有抗氧化作用。透析方面可以延长透析时间，增加透析次数，改为高通透性的透析方式，增加透析充分性。使用低钙透析液或者改为夜间透析，可以更好地降低血磷水平和钙磷乘积。综上所述,血管钙化是CK

11、D与心血管死亡之间的重要联系,心血管死亡是肾功能受损患者的主要死亡原因。尽管近年来发现了许多潜在的发生机制，但许多细节仍不清楚，因此，为VC患者提供更好结果的治疗选择是有限的。进一步了解VC复杂过程中涉及的分子机制和遗传靶点是开发新的治疗靶点的关键。然而，需要更多的研究将有希望的实验结果转化为常规的临床实践。随着对VC的病理生理机制的进一步了解，未来可能会发现更多的治疗靶点，并有机会进一步改善治疗。参考文献1E1iasRM,Da1boniMA,Coe1hoACE,eta1.CKD-MBD:fromthepathogenesistotheidentificationanddeve1opmento

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