新生儿呼吸窘迫综合征遗传易感性研究进展2023.docx

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1、新生儿呼吸窘迫综合征遗传易感性研究进展2023新生儿呼吸窘迫综合征(neonata1respiratorydistresssyndrome；NRDS)是因肺表面活性物质(PU1mOnarysurfactant,PS)不足导致的进行性肺不张。NRDS发病除了与胎龄呈负相关外,还受基因和环境因素相互作用的影响。对双胎的研究显示,校正胎龄、出生体重、APgar评分和母亲疾病等因素后,遗传因素是NRDS发病的独立危险因素1。目前针对NRDS遗传因素的研究主要集中在寻找特异性目的基因和易感基因,了解由遗传决定的该疾病的发生、转归及预后的差异。基因研究以第3代遗传标记单核昔酸多态性(sing1enuc1e

2、otidepo1ymorphism,SNP)的研究为热点。SNP是生物基因组中最为常见的遗传多态性可以在任何一个待研究基因的内部或附近提供一系列标记。现对NRDS遗传易感性的研究进展做一综述。一、肺表面活性蛋白(SUrfaCtantPrOtein,SP)基因多态性NRDS最直接的病因是PS分泌不足或功能障碍,造成肺泡表面张力过高,引起通气和换气功能障碍。PS是由磷脂和4种SP构成SP在PS中所占的含量虽少,但却是PS发挥功能的重要载体。SP包括SP-A、SP-BxSP-C和SP-Do1.SP-A:SP-A为最先被发现在肺泡型上皮细胞中强烈表达、含量最为丰富的蛋白。人类SP-A基因位点有2个高度

3、同源的功能基因SP-AkSP-A2和1个假基因。其中SP-A1有5个等位基因(6A、6A2、6A3、6A4、6A5),SP-A2有6个等位基因(1A、1A0、1A1、IA2、IA3、1A4)o对芬兰人群的研究发现,SP-A1等位基因6A2在NRDS组呈过表达,6A3则呈低表达,SP-A2等位基因IAO也在NRDS组呈过表达倾向,且在胎龄32周时这种关联度更强提示6A2、IAo为NRDS的易感基因,6A3为NRDS的保护性基因2。国内研究也提示,6A2为NRDS的易感基因3。2.SP-B:SP-B具有促进磷脂膜形成、分布、吸附的作用,其活性和浓度直接决定PS的功能与活性,其基因定位于2号染色体短

4、臂,长度为9500bp,由11个外显子组成。SP-B遗传缺陷新生儿易患NRDS。SP-B遗传缺陷是位于该基因外显子4密码子121的移码突变,其纯合缺失引起SP-B在气道和肺部的缺失以及mRNA在肺部的表达缺失。外显子4上存在包含(CA)n的结构区域的插入/缺失突变,可引起SP-BmRNA表达减少和SP-B的含量降低4。外显子7上存在点突变R236C,该突变降低了SP-B的翻译效率,使SP-B含量减少5。新近研究还发现了SP-B基因内含子4的121ins2遗传缺失/插入引起的变异体。除了SP-B基因突变导致SP-B含量缺乏或减少之外,SP-B基因SNP也是影响SP-B含量的重要因素。-18A/C

5、位点位于SP-B基因启动子的TAAT盒与转录起始点之间,该位点C等位基因比A等位基因能更有效的提高转录活性7,但-18A/C位点与NRDS的易感性无关联8。SP-B1580C/T位点是与NRDS关联研究的又一热点,该位点位于SP-B基因外显子4上,其编码SP-B前体的131位上的苏氨酸并促进129位的天冬氨酸糖基化。天冬氨酸的糖基化可能影响SP-B的加工折叠和分泌。1580位点C等位基因是NRDS的易感基因9-10。SP-B基因9306位点的AG基因型是NRDS的保护性基因型11。各研究报道的与NRDS易感性相关的SP-B基因多态性位点不尽相同,可能与研究人群的种族、地区分布差异和研究样本的大

6、小有关。3.SP-CSP-C是一种疏水性的多肽,参与PS分子膜结构的合成与稳定12o人类SP-C基因位于8号染色体上,相对较小,长约3.5kb,并有3.7kb的启动子区域。其基因可编码2个剪接体,分别长为191和197个氨基酸,称为SP-C前体,经过连续的溶蛋白性裂解生成成熟的SP-C多肽口引。SP-C基因的2个非同义突变SNPp.T138N(rs4715)和p.S186N(rs1124)位点在芬兰胎龄34周NRDS患儿和正常对照组中的分布差异存在统计学意义14。在非洲和欧洲后裔人群中SP-C基因启动子区域的3个SNP位点(rs8192321.rs8192337、rs8192335)与34周N

7、RDS的易感性存在显著性关联,而且3个位点都具有功能,可改变基因的转录活性。rs8192321位点的罕见等位基因G破坏了SOX框的共有基序并产生GATA-1框结合位点;rs8192337位点突变消除了一个潜在甲基化位点;而rs8192335位点突变使得MZF-I(mye1oidzincfinger-1)结合位点消失15。4.SP-D:SP-D是最早发现于肺组织的天然免疫分子,在肺部的宿主免疫和炎症调节方面起着重要的作用;其基因的遗传变异导致人群对多种肺部疾病产生不同的易感性。编码SP-D与SP-A的基因都位于染色体10q22-q23.1oSP-D9个公认的单倍体变异基于1个5-非编码区SNP位

8、点,5个非同义SNP位点以及3个3-非编码区SNP位点的单核甘酸变异,编码第31位氨基酸残基（苏氨酸）的密码子的变异能导致血浆中SP-D蛋白水平明显降低。然而,功能性SNP位点单核苗酸的变异影响血浆蛋白水平究竟是通过等位基因特异性的转录调节还是通过其他机制来实现的,目前尚不清楚。SP-D基因的rs1923537位点与NRDS的易感性存在关联,该位点次要等位基因（2个等位基因中基因频率较低的等位基因）的纯合子在NRDS患儿组具有较低的频率分布,提示次要等位基因是保护性位点16。对美国人群的研究显示,患有NRDS的早产儿位于SP-D基因下游的SNP位点rs1923537与32周的极早产儿发生NRD

9、S的风险存在显著关联,与37周早产儿的患病风险无关联口刀。二、三磷酸腺昔结合盒式蛋白转运子A3（adenosinetriphosphate-bindingcassettetransporterA3zABCA3）基因多态性ABCA3基因特异性地表达在人体肺泡II型上皮细胞,定位于板层小体。ABCA3蛋白作为运载体对磷脂的代谢有着独特而至关重要的作用,ABCA3基因变异引起ABCA3蛋白折叠运输缺陷减少PS中磷脂的转运,影响PS在肺泡II型上皮细胞内的组装和结构转化,导致PS合成分泌障碍。ABCA3基因突变是导致致死性NRDS和较大儿童慢性间质，的市病的一个重要原因18。ABCA3基因位于16号染

10、色体,包含33个外显子,其中前3个外显子不被翻译。ABCA3基因SNP位点rs323043的等位基因G与NRDS发生风险呈正相关,增加早产儿患NRDS的易感性19。对11例重症NRDS患儿ABCA3基因进行全测序发现C2169GAg1010TG.c.4972AG这3个外显子错义突变是导致汉族人群NRDS的重要候选基因20。ABCA3基因内含子25的一个SNP位点与新生儿肺部疾病存在关联,该SNP位点的变异产生新的剪接位点,而生成新的无功能剪接体21。rs13332514位点的多态性与早产儿NRDS的病程相关22。而E292V突变在NRDS新生儿所占频率明显高于对照组,表明该突变增加NRDS的遗

11、传易感性,并且在挪威和密苏里人群的突变率明显高于亚洲和非洲人群23。有研究对21例出生时有呼吸窘迫、但排除SP-B基因缺失的患儿进行ABCA3基因突变分析,发现16例存在突变24。有研究对195例不明原因肺病患儿进行ABCA3基因外显子的测序,结果发现75%的患儿存在ABCA3等位基因突变25。这些研究表明,ABCA3的遗传性变异还增加了间质性肺病的易感性。三、血管紧张素转化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)基因多态性ACE是肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)的关键酶,RAS在心血管系统、水电解质平衡以及内环境自稳态调

12、节中发挥作用。在心、肺、脑、肾、血管、骨骼肌等器官组织存在局部RAS,通过自分泌、旁分泌、胞内分泌影响组织的生长、代谢、炎性反应及其他生理过程,使重症疾病临床表现轻重不同26-27。ACE基因位于人染色体17q23,长21kb,M16内含子上长度为287bp序列的插入(insertion#或缺失(de1etion,D)多态性出现DD、ID、113种基因型,3种基因型对应血浆ACE水平依次降低。肺是RAS活化的重要靶器官,肺局部RAS活化通过影响血管渗透性、血管张力、成纤维细胞活性和缩短肺泡上皮细胞生存时间调节系统炎性反应、组织低氧反应和代谢底物的利用。国内研究发现,在胎龄、出生体重、孕母产前用

13、地塞米松、1minApgar评分等围产期情况差异无统计学意义的情况下,ACEDD基因型者NRDS的发生风险明显高于ID+II基因型者才是示RAS和ACE基因I/D多态性在NRDS发生与发展中起一定作用28。目前没有检索到国内外有ACE基因多态性与NRDS易感性的相关报道,仅Ryckman等29研究发现,ACE基因SNP位点rs4351与极早产儿发生支气管肺发育不良(bronchopu1monarydysp1asia,BPD)显著相关。四、与炎症、感染相关的其他蛋白基因的多态性围产期的各种异常因素如感染或缺氧等可导致炎症介质的产生,从而直接导致肺泡型上皮细胞损伤和PS合成减少或阻止PS释放30。

14、遗传易感性不仅包括由遗传决定的易于患某种疾病的倾向性,还包括由遗传决定的疾病的发生、转归及预后的差异。NRDS患儿易发展为BPD,而BPD是一种慢性炎症性M损伤性疾病,因此参与PS代谢过程及与BPD相关联的与炎症和感染相关的蛋白,其基因都可能与NRDS的易感性相关联。如To11样受体(ToI1-Iikereceptor,T1R).甘露糖结合凝集素(mannose-binding1ectin,MB1)x硒蛋白S等。T1R家族共有11个受体,主要通过信号传导促进细胞因子的合成或释放,促进或抑制炎症反应。T1R2的Arg753G1n和Arg677Trp多态性与感染性疾病的发生相关;T1R4基因表达水

15、平决定了肺损伤的严重程度,其Asp299G1y和Thr399I1e多态性位点与疾病严重程度有明显相关性31。MB1是一种参与机体防御机制的C型凝集素,通过识别功能区选择性识别各种细菌、细胞表面的甘露聚糖、N-乙烯葡萄糖残基而与这些靶细胞结合,诱导炎症反应,调理吞噬作用而清除病原体。其血清水平主要由启动子及结构基因第1外显子的多态性决定,不同种族、地区其多态性报道不一。MB1第1外显子54密码子的单核甘酸突变使MB1血清水平下降,导致各种感染及免疫相关性疾病的易感性增加32。硒蛋白S是一种新发现的内质网和细胞膜驻留硒蛋白,可以保护细胞拮抗氧化损伤及内质网应激诱导的细胞凋亡;参与炎症反应及将错误折叠蛋白从内质网腔逆向转移到细胞质中然后降解的过程33。硒蛋白S基因多态性与肿瘤、心血管疾病、缺血性中风和子痫前期等疾病密切相关。综上所述NRDS的发生发展伴随着多个基因的异常表达,但这些基因表达异常如何参与了NRDS的发病,及是否存在其他相关基因,有待进一步研究。