非小细胞肺癌的药物治疗和市场.docx

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1、非小细胞肺癌的药物治疗和市场肺癌是最常见的肿瘤疾病，全世界每年有超过200万例病例和近180万人死亡，其中大约85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌(NSC1C),肺腺癌(1UAD)和肺鳞状细胞癌(1USC)是NSC1C最常见的亚型。过去的20年中，NSC1C的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。NSC1C是肿瘤学中个性化药物开发的前沿，其生物标志物驱动疗法的数量不断增加，旨在治疗具有驱动突变的肿瘤，如EGFR、A1K、ROSEBRAF.MEK.MET、RET、KRAS抑制剂，以及最近的HER2抑制剂。此外，免疫检查点抑制剂(ICIs)也彻底改变

2、了NSC1C的治疗模式。当前的治疗无驱动突变的转移性NSC1C对于无驱动突变的转移性NSC1C,靶向PD-I或PD-11的IC1是一线治疗的基石，用作单药治疗，与化疗联合使用，或与其他ICI联合使用。方法的选择主要取决于PD-11表达水平和组织学亚型。在肿瘤中PD-11高水平表达(250%)的患者中，最常见的是PD-I抑制剂Pembro1izumab(Keytruda)；PD11抑制剂atezo1izumab(Tecentriq)和PD-I抑制剂cemip1imab(1ibtayo)o肿瘤PD-11低表达(1-49%)或阴性(1%)的患者通常接受Pemro1izumab联合岸白类化疗，或不太常

3、见的atezo1izumab联合铜类化疗。PD-I抑制剂nivo1umab(Opdivo)和CT1A4抑制剂Ipi1imumab(Yervoy)被批准用于肿瘤PD-1I表达21%的患者，提供了无化疗的选择。无论PD-11表达如何，Nivo1umab联合ipiIimumab和有限化疗也被批准。2023年月，FDA基于In期POSEIDON试验，批准PD-11抑制剂durva1umab(Imfinzi)联合tremeIimumab(Imjudo)和转I类化疗用于无EGFR突变或A1K易位的转移性NSC1C。同一个月，FDA根据EMPOWER-1ungIII期试验，批准了Cemip1imab联合粕类

4、化疗作为无EGFR、A1K或Rc)S1异常的转移性NSC1C的一线治疗方案。具有驱动突变的转移性NSC1CEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Osimertinib(Tagrisso)是治疗EGFR突变NSC1e的标准药物,a1ectinib(A1ecensa)是治疗A1K易位阳性NSC1C的标准药物。其他几种EGFR和A1KTKI也可用一线或后线治疗。EGFR/cMET双特异性抗体amivantamab(Rybrevant)和EGFRTKImobocertinib(Exkivity)是EGFR外显子20插入突变患者的选择，这些患者对经典EGFR抑制剂反应不佳。ROS1抑制剂包括Crizotin

5、ib(Xa1kori)和entrectinib(Roz1ytrek)被批准用于ROS1突变的NSC1CoBRAF抑制剂dabrafenib(Tafinar)和MEK抑制剂trametinib(Mekinst)的组合被批准用于BRAF-V600E突变的NSC1CoCapmatinib(Tabrecta)和tepotinib(Tepmetko)可用于MET外显子14跳跃突变患者，而Se1percatinib(Retevmo)和pra1setinib(Gavreto)可用于RET融合的NSC1CoSoto1asib(1umakras)是首个获得FDA加速批准的KRAS抑制剂，用于经先前治疗的转移性K

6、RAS-G12CNSC1Co根据第二阶段的KRYSTA1-1试验，于2023年12月FDA加速批准了adagrasib(Krazati),adagrasib与多西他赛的In期试验正在进行中。2023年8月，基于二期DESTINY-1ungO2试验，抗体偶联药物trastuzumabderuxtecan(Enhertu)成为首个获得FDA加速批准的HER2靶向治疗用于HER2突变转移性NSC1Co使用生物标志物靶向疗法治疗的驱动基因突变患者可以在后线进行免疫治疗。不可切除的局部晚期NSC1C不可切除的HI期NSC1C采用多模式治疗，包括序贯或同时的放化疗。DUrVa1UInab被批准用于该条件下

7、放化疗后的治疗，但在欧洲仅限于PD-11表达三1%的患者。durva1umab和其他上市IC1的此类临床试验正在进行中。局限性和可切除的局部晚期NSC1C局部I-II期NSC1C患者接受具有治疗目的的手术或放疗，而大多数IB或期NSC1患者接受辅助双重化疗。可切除的In期NSC1C患者主要采用新辅助化疗(放疗)或手术治疗，然后进行化疗或放化疗。在IB-IIIA期非小细胞肺癌中，EGFR外显子19缺失或外显子21替代突变的患者有条件在切除后接受Osimertinib治疗。atezo1izumab被批准用于某些切除和化疗后PD-11阳性的II-IIIA期NSC1C患者。2023年3月，FDA批准了

8、用于可切除NSC1C的新辅助nivo1umab加徒)类化疗。其他一些已上市的Ie1和生物标志物驱动疗法正在评估中。新兴疗法根据CIariVate的数据，截至2023年1月12日，NSC1C拥有肿瘤学领域最具活力的管线之一，有330多种药物正在积极的临床开发中。后期管线跨越了广泛的作用机制和药物类别。ICI在NSC1C管线中占有重要地位。许多新型PD-IZPD-11抑制剂正处于III期开发阶段,例如retifan1imab。TIGIT是一种新的免疫检查点靶点，在三期中有几个候选。尽管在两个三期试验(SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-02)中，以tirago1umab为基础的联合疗

9、法遭遇挫折，但tIrago1umab联合atezo1izumab对比durva1umab的III期试验(SKYSCRAPER)仍在进行中。其他新型检查点靶标包括CD73和NKG2A,III期PACIFIC-9试验正在测试OIeCIUnIab（抗CD73）或mona1izumab（抗NKG2A）联合durva1umab在不可切除的In期NSC1C患者中的效果。此外，在之前未经治疗的具有某些EGFR突变的转移性NSC1C的MARIPOSAIII期试验中，正在评估EGFRTKIIaZertinib联合amivantamab与Osimertinib的对比。第三阶段MARIP0SA_2试验正在测试ami

10、vantamab联合化疗加或不加Iazertinib用于先前经Osimertinib治疗的患者。HER3靶向ADCpatritumabderuxtecan用于某些EGFR突变型的In期NSC1C患者，正在进行II期临床试验（HERTHENATungO1）o多靶向血管生成抑制剂IenVatinib正在转移性NSC1C中进行评估。In期1EAP-008试验比较了既往免疫治疗和化疗后，Ienvatinib单药或联合pembroIizumab与多西他赛的疗效。第三阶段1EAP-006试验正在评估将1envatinib添加到PembroIizumab和化疗中作为一线治疗对无进展生存期和总生存期的益处。但

11、在1EAP-007的In期试验中，PD-11阳性的既往未治疗患者中，Ienvatinib加pembro1izumab未能提高总生存率，这给1EAP-006蒙上了一层阴影。MET是EGFRTKI获得性耐药的生物标志物。三期SAFFRON试验正在先前经Osimertinib治疗的EGFR突变和MET过表达的转移性NSC1C患者中,评估MET抑制剂Savo1itinib联合Osimertinib治疗中的效果。TeIiSotUZUnIabVedotin是一种抗METADC,目前正处于In期临床开发阶段，用于先前治疗过的MET过表达的转移性NSC1C患者。两种TROP2靶向ADC,Sacituzumab

12、govitecan和datopotamabderuxtecan,正在先前经免疫治疗和化疗后的转移性NSC1C患者中进行III期临床试验。datopotamabderuxtecan还在其他III期试验中，与一线Pembro1izumab联合或不联合化疗进行测试。NSC1C治疗药物的市场情况根据CIariVate的数据，非小细胞肺癌药物在主要市场的销售额总计241亿美元，主要由IC1主导（145亿美元;60%的份额），PenIbrOIiZUnIab是最畅销的药物（99亿美元）。EGFR靶向疗法和A1K/R0S1抑制剂分别达到39亿美元和16亿美元，这主要得益于Osimertinib（33亿美元,销

13、售额第二高的药物）和a1ectinib（9.1亿美元）的强劲销售。细胞毒性药物的销售额达到24亿美元，超过血管生成抑制剂（亿美元）。2023年，BRAF、MEK.MET、RET和KRAS抑制剂的总销售额为6.5亿美元。预计到2031年，NSC1C药物市场将增加一倍，达到480亿美元。预计IC1将获得超过一半的销售额（260亿美元），PenIbrOIiZUn1ab将保持其最高地位（164亿美元）。此外，预计到2031年，EGFR靶向疗法的销售额将达到115亿美元；OSinIertinib的持续品牌扩张将是主要的销售驱动因素（102亿美元）。A1K和ROS1抑制剂预计将获得39亿美元的收入，其中a1ectinib的收入为18亿美元。BRAF.MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制剂的增长将相对缓慢（加起来29亿美元），因为这些驱动基因突变非常罕见，在某些情况下，还存在同类竞争。血管生成抑制剂预计将收入12亿美元，其中Ienvatinib收入5.6亿美元。抗HER3和抗TR0P2ADC的销量可能会很低。