脑卒中抗血小板治疗2024.docx

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1、脑卒中抗血小板治疗2024概述抗血小板治疗是通过多种途径抑制血小板聚集，预防血栓形成从而降低缺 血性脑卒中发生风险的治疗方法。抗血小板制剂主要包括阿司匹林、嘎氯 匹定、氯毗格雷、西洛他理、糖蛋白IIbIa受体拮抗剂等药物。抗血小 板治疗主要用于缺血性卒中的二级预防（防再发）、急性期及高危患者的一 级预防（防发病，目前研究证据仅限于阿司匹林）。抗血小板治疗是卒中领 域研究力度最大、最成熟、使用面最广的疗法。抗血小板研究解决了很多 临床常见问题，为临床实践提供了有用的证据，但仍有很多问题亟待解决。 抗血小板治疗发展的历史、现状和展望为脑卒中防治其他疗法的研究提供 了有益的借鉴。为更好地认识抗血小板

2、治疗循证研究的全过程,本节根据 获得证据的先后顺序从二级预防、急性期到一级预防进行描述。研究历程与临床证据一已成功解决的问题最早发现阿司匹林抗栓效果的是美国的Craven医生。1950年，Craven 医生发现咀嚼一种含阿司匹林的口香糖（ASPergUm）的患者在行扁桃体切 除术后会发生严重的出血，因而认为阿司匹林有抗栓效果。随后他报道了 在8000例男性患者中使用阿司匹林预防冠状动脉和脑动脉血栓形成的论 文。20世纪70年代初，美国和英国相继发表了阿司匹林预防短暂性单眼 失明的病例报告，引起了更多注意。1978年一项阿司匹林预防卒中的随 机对照试验在The New EngIandJourna

3、I of Medicine发表结果,加拿大 协作研究组报告阿司匹林预防卒中对男性患者有效，但对女性患者无效, 这一结果被美国FDA采用，写进了阿司匹林的使用说明书，影响了全世 界的临床实践。此后世界上陆续广泛开展了阿司匹林对心脑血管病预防效 果的临床试验。1994年，牛津的研究者对已发表的有关临床试验进行了 大样本荟萃分析，结果证明阿司匹林预防卒中对男女均有效，再次改变了 临床实践。上述加拿大试验女性患者无效的错误结果是由于纳入的女性患 者本来就少,再进行亚组分析而得出的假阴性结果所致。缺血性脑卒中抗血小板治疗临床试验是从研究阿司匹林对缺血性脑卒中 的二级预防效果开始的，首先证明了二级预防的有

4、效，然后研究了在急性 期的应用，后来对一级预防的效果也进行了评价。通过半个世纪的不懈努 力，抗血小板治疗的临床研究已经解决了下列临床问题：抗血小板药物长期二级预防利大于弊1 .抗栓试验协作组(AntithrombotiC TrialiStSCollaboration,ATT)研究抗栓试验协作组2002年发表的系统评价包括了 195个随机对照试验，共 140000多例具有血管病高危因素的个体，比较使用一种抗血小板药物(绝 大多数是阿司匹林)和不用抗血小板药组间脑卒中、心肌梗死和血管性死亡发生情况。分析既往有缺血性脑卒中或TIA病史的患者发现:(1)抗血小板治疗的益处：共21个随机对照试验，包括2

5、3000多例既往有 缺血性脑卒中或TIA的患者，抗血小板治疗使严重血管事件的相对危险度 下降了 22%(95%CI15%27%)0即每10oO例接受约2年半治疗的患者， 避免了 36例不良事件的发生(其中25例是非致死性脑卒中),或每1000例 接受治疗的患者每年减少约15例严重血管事件的发生。因此，每年为避 免1例严重血管事件发生需要抗血小板治疗的患者数(NNT)大约是67(即 1000/15)0抗血小板治疗也使既往有脑卒中或TIA的患者各种原因的死亡 率减少了 15/1000。(2)抗血小板治疗的风险：1)颅内出血：既往有缺血性脑卒中或TlA的患者接受约两年半治疗后，卢页 内出血绝对危险度

6、的增加小于1 /1 OOOo2)严重颅外出血：抗血小板治疗使颅外出血增加了约1倍，主要是胃肠道 出血Stratified OR(SE)20(0.3)既往有缺血性脑卒中或TIA的患者,每 1000例接受治疗的患者，每年增加约2例颅外出血的危险，绝大多数是 非致命性的。因此，抗血小板治疗所引起的严重血管事件绝对危险度下降 (大约每1000例接受治疗的患者每年下降15例事件)的效益明显超过致出 血的危害(大约每IOoo例接受治疗的患者每年增加2例非致命性卢页外出 血),利大于弊显而易见。2009年抗栓试验协作组在柳叶刀发表一项基于个体受试者数据的荟 萃分析(individualparticipant

7、 data meta-analysis ),进一步证实阿司匹 林在二级预防中利大于弊的作用。该系统评价对16项二级预防研究中 17000例受试者数据汇总分析,结果显示,与对照组相比，阿司匹林组严 重心血管事件显著降低(6.7%VS 8.2%per year,p0.001),尽管出血性卒中 发生增加，但未达到统计学差异(Risk Ratio 1.67z95%C10.81 3.44,p=0.07)研究和使用最多的抗血小板药阿司匹林阿司匹林是被最广泛研究的抗血小板药物。它通过不可逆地抑制环氧化酶, 而抑制了前列腺素为的产生(后者被代谢为具有聚集血小板作用的血栓烷 素A)因此抑制了血小板聚集。益处：在

8、近IOOOO例既往有缺血性脑卒中或TIA的患者(11个随机对 照试验)中，阿司匹林使严重血管事件的危险性下降了 17%(2p=0.00009), 三年的绝对危险下降了 30/1000或每年下降约10/1000o因此，既往有 缺血性脑卒中或TIA的患者每年减少1例严重血管事件的发生需要阿司匹 林治疗的患者数(NNT)大约是100。(2)出血风险：阿司匹林组颅内出血的风险稍有增加，大约每治疗IOOo例 患者三年增加1例颅内出血。不同剂量阿司匹林的出血风险没有明显变化； ATT系统评价提示，阿司匹林使颅外出血的风险略增高，与前述抗血小板 治疗总的风险相似；每天不同剂量阿司匹林严重颅外出血的风险相同；

9、随 机对照试验的荟萃分析发现，阿司匹林使胃肠道出血的相对危险度增加大 约70%,不同剂量或不同剂型之间的胃肠道出血风险无统计学差异。仅3 个试验报告了阿司匹林剂型的数据，肠溶剂型和普通剂型的相对危险度类 似；关于老年人出血风险，2017年Lancet发表的一项观察性研究，共纳 入3166例首次发生TIAs缺血性卒中及心肌梗死后使用抗血小板治疗的 患者(主要为阿司匹林且未规律服用质子泵抑制剂),其中50%的患者年龄 在75岁以上(1582例)。结果显示，与年龄在75岁以下者相比，75岁以 上患者发生主要出血事件的风险比(HR)为 310(95%C12.27424;PVooooI),致命性出血事件

10、的 HR 为 5.53(95%Q 2.65-11.54;p0.0001)z重大上消化道出血事件的HR为 4.13(95%Q2.606.57;p0.0001),其中致残或致命性消化道出血风险尤 为明显(HR=IO.26;95%Q4.3724.13;p0.0001)。该研究结果提示，在 75岁或以上人群中使用阿司匹林与致残或致命性出血的风险相关,并且比 复发性缺血性卒中更有可能致残和致命。不同剂量的阿司匹林：每天75325mg和500-1500mg效果直接比 较的试验表明这些剂量效果相同。在3570例患者中，每天75mg和 75mg直接比较其防治血管事件的效果无统计学差异。然而，由于可信 区间很宽

11、，不能排除存在微小但临床上有重要差别的可能性。已有的随机 对照试验证据表明，每天75150mg阿司匹林和更高剂量的阿司匹林效 果相似，但尚无充分证据显示每天小于75mg剂量同样有效。2018年柳 叶刀发表的一项系统评价纳入分析了 4项卒中二级预防试验，结果显示 小剂量阿司匹林(25mg,b,id)对体重70kg者的心血管事件预防效果明 显(HR=O.74,95%QO.63087);体重70kg者使用小剂量阿司匹林也有 获益，但仅出现在急性期。未来是否依据体重调整阿司匹林预防剂量进行 个体化防治尚需进一步研究证实。本研究结论尚不足以改变临床实践，可 提示个体化用药是趋势,尚需研究。3.其他抗血小

12、板制剂的效果阿司匹林仅仅作用于导致血小板激活的几个 通路之一。因此，如果选择通过不同通路起作用的抗血小板药物或者与阿 司匹林合用，就有可能比阿司匹林更有效。然而，两种抗血小板药物在临 床效果上的差异可能很小。为了可靠地鉴别这种小差异，不同药物之间的 随机对照试验需要数量非常大(成千上万)的患者。氯比格雷一种thienopyridine,类似于曝氯匹定，抑制腺昔二磷酸结合到血小板受 体,阿司匹林与双口密达莫合用(后者被认为作用于多种途径提高血小板之间 环磷腺苗的水平)、阿司匹林与氯比格雷合用和西洛他理等其他抗血小板药 物的主要研究结果如下：(1)氯比格雷：CAPRlE(氯毗格雷与阿司匹林比较对有

13、缺血性事件危险患者 的预防效果)试验的目的是确定氯比格雷是否与阿司匹林一样安全,而对有 脑动脉、冠状动脉和外周动脉症状性血栓形成患者，血管事件的预防是否 更加有效。该项研究有足够的检验效能来证明两种抗血小板药物效果之间 现实的相对差异(10%)。将约20000例最近有缺血性卒中(6431)、心肌梗 死(6302),或症状性周围动脉疾病(6452)的患者随机分到每天325mg阿司 匹林组或每天75mg氯毗格雷组,平均随访约两年。结果发现每年缺血性 卒中，心肌梗死或血管性死亡的风险在阿司匹林组是5.8%,氯比格雷组是 5.3%,后者的相对危险度降低8.7%(95%ClO.3%16.5%2p=0.0

14、4),相应 地每年绝对危险度下降05%(5IoO0)。两种药物(阿司匹林和氯比格雷) 的副作用发生率都很低。其他研究显示,在副作用方面,与阿司匹林相比， 睡吩并毗咤类药物发生胃肠道出血和不适的风险降低，而颅内出血的风险 无统计学差异。嘎氯匹定与中性粒细胞减少症的增加有关，而氯比格雷与 此无关。与阿司匹林比较,嚷氯匹定发生腹泻和皮疹的风险增加大约2倍， 而氯叱格雷皮疹和腹泻的风险增加约130(2)阿司匹林与双嚓达莫合用：2013年发表的一项系统评价共纳入5项研 究，结果显示，合用药组较单用阿司匹林组，脑卒中复发率更低(OR 0.83;95%CIo720.96),两组间出血风险无统计学差异 (OR

15、0.76;95%CI0.38-1.12)o头痛是阿司匹林加缓释双嚓达莫常见的不良 事件，影响药物依从性。(3)阿司匹林与氯毗格雷合用：氯毗格雷和阿司匹林通过不同的抗血小板机 制起作用，效果可能相互补充。我国CHANCE研究结果显示氯毗格雷和 阿司匹林联合用药21天与单用阿司匹林相比，降低轻型卒中(NIHSS评分 3分)和TIA高危患者90天内卒中发生率,且出血风险两组相似。POINT 试验进一步证实联合应用氯毗格雷和阿司匹林(共用90天)与单用阿司匹 林相比，降低轻型卒中和TIA高危患者90天严重缺血事件(包括缺血性卒 中、心肌梗死或缺血事件导致的死亡)发生率，但出血风险高于单独使用阿 司匹林

16、组。随后发表的系统评价纳入10447例发病24小时内的轻型卒中 和TIA高危患者，结果显示，与单用阿司匹林组相比，发病24小时内联 合使用氯毗格雷和阿司匹林组的非致死性卒中复发的相对风险降低70%, 绝对危险度降低1.9%,但中-重度颅外出血发生的绝对危险度增加0.2%。 该研究结果提示，对于轻型卒中和TIA高危患者，21天内或者更短(10天) 的双联抗血小板治疗(氯毗格雷和阿司匹林)可使患者获益最大化，风险最 小化。(4)西洛他嗖:西洛他嗖具有抗血小板、扩血管、抑制平滑肌增殖等多种生 物学活性，出血不良反应发生率低。我国缺血性卒中后西洛他嗖与阿司匹 林比较研究(CASlSP)试验提示，两药在卒中复发上无显著差异，但阿司匹 林组脑出血发生率显著高于西洛他咏组。日本的CSPS 2试验表明西洛他 理在缺血性卒中的二级预防方面优于阿司匹林，更少发生出血事件。随后 发表的系统评价纳入2个研究，共3477例亚洲患者