类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识（2022版）.docx

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1、类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识(2022版)摘要近年，新的类风湿关节炎(RA )治疗药物不断上市，同时新的循证医学证据及不断更新的国内外指南提示更多药物能用于备孕期、妊娠期、哺乳期等特殊时期RA患者，但药品说明书的更新却相对滞后。为此，笔者组织了国内风湿病学、药学和产科生殖医学专家，针对RA的超药品说明书治疗总结出12条专家共识，涉及超适应证、超给药途径和超人群等三种说明书外用法，旨在为临床医生超说明书用药治疗RA提供依据的同时，进一步规范RA超药品说明书用药的临床实践。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis , RA )是一种常见的以进行性关节破坏为特征的慢性炎症性

2、自身免疫病，其病因及发病机制尚不清楚，亦无法根治，但通过达标治疗可有效控制病情、减少残疾、改善生活质量。目前RA治疗药物包括非苗体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs )、糖皮质激素(glucocorticoids , GC )和改善病情抗风湿药(disease modifyinganti-rheumatic drugs , DMARDs )，其中 DMARDs 分为传统合成类(csDMARDs )、生物类(bDMARDs ,包括原研药和生物类似物)和靶向合成类(tsDMARDs )。国内还有植物药制剂，包括雷公藤、白芍总昔和青藤碱

3、等。临床使用药物需遵循说明书进行，但实际工作中，超说明书用药普遍存在，风湿免疫科的超说明书用药情况尤为突出。超说明书用药又称药品说明书外用法药品未注册用法，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。针对RA而言，大多数传统NSAIDs （包括口服、注射及外用剂型）及塞来昔布的国内说明书适应证有RA或关节炎。GC包括口服和注射剂型，基本都有治疗RA适应证（除口服泼尼松外）。多数csDMARDs、植物药、生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor zTNF ）-抑制剂、托珠单抗、阿巴西普等及新上市的tsDMARDs（

4、如托法替布、巴瑞替尼）都有RA适应证，仅甲氨蝶吟（methotrexate , MTX ）、环磷酰胺（cyclophosphamide , CTX ）和利妥昔单抗（rituximab , RTX ）三种 DMARDs的国内说明书无RA适应证，属超适应证。国内MTX注射剂型说明书不包括皮下注射的用法，故皮下注射MTX属超给药途径。此外，2016年我国开始实施全面两孩政策，与妊娠相关的女性备孕期、妊娠期及哺乳期、男性备孕期等特殊人群超说明书用药的问题一直困扰临床医生，尤其是有些药物的国内说明书提及不能用于备孕期男性和女性、妊娠期及哺乳期女性，而近年不断更新的国内外指南，包括美国风湿病学会（ACR

5、）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR ）指南,均强烈推荐或条件推荐有些药物可用于这些特殊人群，属超人群用法。一、共识制定方法首先共识编写组通过文献查阅及专家咨询，参考国内外药品说明书和国内外RA相关治疗指南，并结合美国IBM MICROMEDEX数据库有效性、推荐及证据等级分类 基于循证医学证据拟定了关于RA超说明书用药13个问题的推荐意见，用德尔菲法对共识制定专家进行问卷调查。本共识充分考虑权威性、代表性和地域性，共识制定专家来自国内24个省市及自治区，共26位临床风湿免疫病学专家、16位药学专家和3位产科生殖医学专家。采用德尔菲法以问卷的形式征集上述专家的意见，专家评价结果以同意、不同意、不确

6、定3个等级进行投票，并提出修改建议，同意率达80%及以上的推荐意见达成共识；对已达成共识但修改幅度较大的推荐意见需再次进行专家投票。通过两轮专家投票形成本文共识。第一轮投票结束后，共识编写组对每个问题的投票情况及专家的意见逐条反馈，并说明修改情况，然后再进行第二轮投票。会议采用线下、线上相结合的形式，采用问卷星在线匿名投票及反馈。两轮投票的回收有效问卷率均为100% ,最终12条推荐意见达成共识。二、超适应证用药()MTXMTX治疗RA的机制包括抑制细胞内二氢叶酸还原酶,抑制瞟吟合成,同时具有抗炎作用。MTX 口服和注射剂型的国内说明书适应证均为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，其治疗RA属超适应

7、证用药。推荐口服MTX治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：美国食品药品监督管理局(FDA )已批准MTX 口服用于治疗成人RAo(2 )治疗指南：MTX是中国、ACR及EULAR关于RA治疗指南公认的首选DMARDso 口服MTX治疗RA每周1次，逐步加量以达到最佳疗效。2019年EULAR指南推荐MTX剂量应在46周内增至0.3 mg/kg，欧美患者最佳治疗剂量为2025 mg周。考虑到体重及可能的遗传药理学差异，东亚患者MTX的最大剂量较小，如日本为16mg周。中国RA指南推荐的MTX常用剂量为7.5-20mg周。值得注意的是,每周剂量超过20 mg可能会增加严重不良反应的风险，包括

8、骨髓抑制。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库：口服MTX治疗RA的有效性等级I级，推荐级别Ha级，证据强度B类。推荐意见1:MTX是治疗RA的首选DMARDso（二）叶酸MTX干扰叶酸代谢，可能导致叶酸缺乏。国内叶酸说明书的适应证包括预防胎儿先天性神经管畸形，妊娠期、哺乳期妇女预防用药，各种原因引起的叶酸缺乏及其所致的巨幼红细胞贫血。各国叶酸的药品说明书均未提及用于预防MTX的不良反应。因此，叶酸用于预防MTX可能导致的叶酸缺乏属超适应证用法。叶酸用于预防MTX不良反应的依据有：（1 ）治疗指南：英国风湿病学会建议，使用MTX的患者每周至少补充1次5 mg的叶酸，但未具体说明何时服

9、用。2018年意大利风湿病学研究组关于MTX治疗幼年特发性关节炎的专家共识推荐补充叶酸预防MTX的不良反应，叶酸剂量约为MTX剂量的1/3 ,至少在每周服用MTX的24 h后服用叶酸；如果采取每天补充1 mg叶酸，则需在服用MTX当天停用叶酸。2018年中国专家共识建议在MTX治疗应用24 h后补充叶酸5 mg ,在MTX剂量较大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。2019年日本风湿病学会关于MTX治疗RA的指南推荐使用MTX治疗时考虑补充叶酸，因其对预防和治疗肝功能损害、胃肠道症状和口炎有效，尤其推荐MTX用量8 mg周、不良事件风险较高的老年患者或肾功能不全患者补充叶酸；应在服用MTX后2448

10、 h补充5 mg周的叶酸。补充高剂量叶酸（25 mg周）与低剂量叶酸（10 mg周）对MTX的疗效和预防不良反应无显著差异。根据MTX的FDA说明书,MTX的血浆半衰期为310 h , 24 h肾脏排泄率为80%90% ,因此叶酸应在MTX应用24 h之后服用，以避免降低MTX疗效。预防MTX不良反应时，叶酸选择口服给药，除非MTX过量导致中毒时需使用亚叶酸钠或亚叶酸钙等注射给药。(2 )美国IBM MICROMEDEX数据库：一项纳入6项共174例受试者服用叶酸的随机试验的荟萃分析发现，补充叶酸可降低81 %的血清转氨酶升高风险，退出MTX治疗的人数明显减少,胃肠不良反应的风险降低24% ,

11、 口腔炎的发生率也有降低趋势(虽无统计学意义)；而在疾病活动性方面，叶酸与安慰剂相比未发现差异。叶酸用于预防MTX ( 25 mg周)不良反应的有效性等级Ha级，推荐级别11b级，证据强度A类。推荐意见2:叶酸可用于预防MTX可能导致的叶酸缺乏，并建议使用MTX治疗24 h后口服叶酸。(=)CTXCTX较少用于RA,仅对多种药物治疗难以缓解的重症患者酌情使用。国内CTX说明书，仅德国进口注射剂型CTX (生产企业：Baxter Oncology GmbH )说明书有RA适应证，国产注射剂型CTX说明书无RA适应证。配备德国进口注射剂型CTX的医疗机构不建议其他CTX注射剂型超适应证用于治疗RA

12、，仅未配备德国进口注射剂型CTX的医疗机构方可考虑对CTX注射剂型治疗RA进行超说明书备案。国内口服的单方或复方CTX片的说明书无RA适应证，其治疗RA属超适应证用法，可每天口服CTX成分1 2 mg( kgd ) o推荐CTX治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：德国批准注射剂型CTX用于治疗RAo(2 )治疗指南：2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐建议，对于难治性的严重RA或现有生物制剂及DMARDs有禁忌者,CTX是可考虑使用的药物之一。2010年中国RA指南推荐CTX的常用剂量为400 mg24周。值得注意的是，2013年以后更新的ACR、EULAR及中国等RA治疗指南均

13、未提及CTX,主要原因是越来越多的生物制剂和tsDMARDs上市，可有效地控制相当一部分难治性RA患者的病情，而CTX用于治疗RA的受益/风险比并不令人满意,因此不建议作为一线治疗药物，仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重关节外受累的RA患者。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库：美国FDA未批准CTX用于治疗成人RA ,CTX治疗成人RA的有效性等级b级，推荐级别11b级，证据强度B类。推荐意见3:口服CTX仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重关节外受累的RA患者。RTX是抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体,能清除B细胞。RTX的国内说明书适应证为淋巴瘤，在我国RTX治疗RA属超适应证用法。

14、推荐RTX及其生物类似物治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：美国FDA已批准RTX及其生物类似物(RTX-abbs.RTX-pvvr)联合MTX用于治疗对一种或多种TNF-抑制剂疗效欠佳的成人中重度RAo具体用法为1 000 mg静脉使用，2周后再予1 000 mg静脉使用为1个疗程，其后每24周重复1个疗程，或基于患者的临床应答调整疗程间隔，但不能短于16周。(2 )治疗指南：更新的2021年ACR指南条件推荐RTX优于其他DMARDs用于有既往淋巴增殖性疾病病史的中重度活动RA患者,因为RTX不会增加淋巴增殖性疾病复发或加重的风险；对于RTX治疗达标的RA患者合并持续低丙种球蛋白血症

15、而不合并感染者，条件推荐继续使用RTX而不是换用其他生物制剂或tsDMARDso为与FDA说明书保持一致，2021年ACR指南特别指出，RTX只用于TNF-抑制剂疗效不佳的RA患者。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库:RTX治疗RA的有效性等级a级，推荐级别11b级，证据强度B类。推荐意见4:RTX可用于治疗有淋巴增殖性疾病病史或TNF-抑制剂疗效不佳的中重度活动RA患者。三、超给药途径用药MTX由于口服给药方便，且剂量15 mg周时的生物利用度与皮下注射相似，因此，更新的2021年ACR指南推荐首选口服给药，但对于口服MTX不耐受或口服最大耐受剂量MTX治疗不达标的RA患者可考虑皮下注射。国内MTX注射剂型可用于静脉、肌内或鞘内注射，但说明书无皮下注射的用法。因此，在国内皮下注射MTX治疗RA属同时超给药途径和超适应证用法。皮下注射给药的具体剂量、频次同口服给药。鉴于国内尚无预充式的MTX皮下注射剂型，只有经过培训或有就近护理服务条件的患者才能实现每周1次皮下给药。国内有5 mg支规格的MTX粉针，可加入1 1.5