CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜抗癌战场的尖兵锐器.docx

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1、CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜，抗癌战场的尖兵锐器1、免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器细胞治疗是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。根据使用细胞标的的不同，细胞治疗分为：免疫细胞治疗和干细胞治疗。免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞和DC细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时,激活增强机体免疫力，达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的。干细胞疗法：将健

2、康的干细胞移植到患者体内，修复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病。临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。2012年1月原卫生部叫停了中国大陆境内所有的干细胞治疗研究，20042012年间药监局受理的10项干细胞新药注册申请被全部清零，使干细胞药物开发回到原点。直至2018年6月，国家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床注册申请，重启干细胞治疗在临床上的应用。因此截至2022年3月，我国还未 有一款干细胞治疗药品获批上市，市场较不成熟，投资价值有限，故本报告重点对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探讨。广义的肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类

3、。其中，非特异性肿瘤治疗主要是非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而特异性肿瘤治疗则包括肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。这四类疗法的机理及特点如下：免疫细胞疗法最早可追溯至1976年科学家Morgan利用白介素-2 ( IL-2 )诱导LAK(Lymphokine Activated Killer)细胞治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。之后，历经TIL、CIK等疗法，最终迎来了新一代CAR以及TCR技术，临床显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。随2017年8月FDA批准诺华用于 治疗急性淋巴细胞白血病的Kymriah上市，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫

4、细胞疗法主要分为4类：TIL (肿瘤浸润淋巴细胞,Tumorinfiltrati ng lymphocytes 疗法、CAR-T（嵌合抗 原受体,Chimeric Antigen Receptor）疗法、CAR-NK疗法以及TCR（工程T细胞受体,T-cell receptor）疗法。1.1.CAR-T细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸1.1.1.结构及机理CAR-T细胞的结构主要包括：抗原受体结构（single-chainvariable fragment , ScFv ）;Spacer结构域（或Hinge结构域）;跨膜结构域（Transmembrane Domain ）;共刺激分子序列（细胞内

5、信号序列，ITAMs ）。图2： CAR-T细胞的结构Spacer结构域:连接ScFv结构域和T细胞的多肽序列。胞内信号转导结构其刺激分子序列：在CART细胞与杷细艳接触时会通过信号传导、增强等方式激发CART细胞的活性，维持T细胞的增殖和活化.ScFv结构：，ScFv结构增;有MHC限制细胞接触时./跨膜结构注:结构和脑外1白加成。目;、构来源于CDCART 结;CD3z信号域：内源性TCR信号的主费传输宓正常T细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合,并在结合区形成免疫突触。同样地，CAR-T细胞也会靶向肿瘤细胞，并与靶细胞形成类似的免疫突触并启动免疫反应。其主要通过以下三种机制杀伤肿瘤细胞：C

6、AR-T细胞分泌穿孔素和颗粒酶,穿孔素可以在肿瘤细胞表面打洞”，随后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部，通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞发生凋亡；CAR-T细胞表面会高表达TNF （肿瘤坏死因子）配体，这些配体可以诱导肿瘤细胞凋亡；CAR-T细胞会分泌特定的细胞因子，这些细胞因子可以加强CAR-T细胞的活性，进而改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性。1.1.2,结构优化历程从2002年起，许多科学家致力于修饰、改造CAR-T结构的胞内信号转导区，以 进一步提高治疗效果。根据共刺激分子序列”结构的不同，CAR-T细胞可分以 下五代：第一代只有一个胞内信号组分（CD3（或FcR-y）,T细胞可被活化但

7、无法增殖，疗效甚微。第二代：添加了共刺激结构域CD28 （代表产品：Yescarta ）或 4-1BB （代 表产品：Kymriah ） 0含有CD28-CD3（结构域的CAR-T细胞：展现出更快更强的信号转导，可迅速分化为效应T细胞；含有4-lBB-CD3（结构域的CAR-T细胞:可分化出在体内持续时间更长的记忆T细胞。第三代：含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分（CD3C CD28、4-1BB 或 0X40 ）0 三代 CAR结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。第四代：添加了自杀基因，可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子，从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。第五代：

8、通用型CAR-T细胞，突破个体限制，实现规模化生产和治疗。包括：通用CAR设计和通用T细胞设计。4： CAR-T细胞结构优化历程1 gcncmtion2 generalk)nIL2 prudadiony4 qcncnilioti4rU gmcralionI cell Mti1I! 2 proa11.2 pfodnetion1.1.3,产品获批上市及临床进展截至2022年3月末,CAR-T产品中已有6款获FDA批准上市，2款由中国国家 食药监总局(NMPA )批准上市，多个临床项目正稳定推进中。1.14、治疗优势卓越的治疗潜力。由于部分患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发，导致传统治疗方案

9、无法根治肿瘤疾病。临床研究表明CAR-T疗法通过其作用机理能够克服以上困难，并有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞，包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞，从而产生疗效。因此,CAR-T细胞疗法可以成为过往治疗失败的患者的有效治疗方案；独特的治疗方式。CAR-T细胞于注入患者体内时是活细胞，其能够在患者体内增殖。与摄入后经患者代谢并相对快速地从体内清除的其他化学药物或生物制剂相比，CAR-T细胞可在患者体内维持数周或数月，减少了患者接受多剂量治疗的需要，降低了不良反应发生的风险，并使患者产生更好的耐受性。优异的治疗效果。CAR-T细胞疗法已显示出比其他治疗方案更适合靶向特定疾病或按所需功能定制的潜力。

10、CAR-T细胞通过其CAR结构,能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。临床研究表明，细胞治 疗产品Yescarta （ Kite/吉利德）治疗大B细胞淋巴瘤的 ORR （ overall responserate，总缓解率）为82% ; Kymriah （诺华）治疗急性淋巴 细胞白血病的ORR为83%，相比传统治疗方法，其疗效十分显著。1.1.5, 常见靶点及适应症由于血液瘤表面具有特异性抗原，因此CAR-T疗法主要用于治疗该类疾病，缓解这类患者病情的进展；而实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，因此CAR-T疗法的效果仍不够理想，有待提高。目前,最常使用且最为成熟的靶点为C

11、D19和BCMA。表5： CAR-T疗法的靶点及适应症CD19BCMACD22CD20CD30CD33CD123CD138R0R1适应症急性慢性B淋巴细胞白血病、多发性骨髓力急性B淋巴细胞白血病、三慢性B淋巴细胞白血病、三霍奇金淋巴瘤、非霍,髓细胞性白血急性髓细胞性白多发性骨髓为慢性淋巴细胞白血惊CD19CD19是参与B细胞活化和增殖的重要膜抗原之一，同时B细胞在除浆细胞阶段外的其他所有阶段均会表达CD19 ,因此CD19对身体产生最佳免疫反应至关重要。大部分B细胞恶性肿瘤（例如：NHL、ALL及CLL）在患 者癌细胞中均表达正常或高水平的CD190靶向CD19的CAR-T通过阻止BCR或其他

12、相关配体与CD19结合而发挥作用，同时CAR-T细胞可引发T细胞的免疫活性。CD19+细胞与CAR-T的结合会激活T细胞受体的信号传导级联反应，从而导致体液免疫反应整体受损，并最终使目标肿瘤细胞裂解。BCMABCMA是通常在B细胞上表达的蛋白质，BCMA过度表达及活跃与多发性骨髓瘤（MM）有关。增殖诱导配体（APRIL ）或B细胞活化因子（BAFF ）配体与受体结合导致骨髓瘤细胞增殖、存活、耐药以及抗凋亡。经由基因改造后的CAR与BCMA相互作用，靶向细胞会开始裂解，并导致癌细胞死亡。适应症：淋巴瘤淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液学癌症，大致可被分为非霍奇金淋巴瘤（NHL ）及霍奇金淋巴瘤（

13、HL ）。NHL由淋巴组织引起的异质性恶性肿瘤组成，约占淋巴瘤病例的90%。根据癌细胞的来源，NHL可以分类为B细胞、T细胞或其他类型的淋巴瘤，其中B细胞淋巴瘤病例约占NHL亚型的85%。目前国内NHL主要治疗方案按个别患者状况及不同NHL亚型而定，但一般由单克隆抗体（利妥昔单抗）配合化疗。目前国内NHL主要治疗方案按个别患者状况及不同NHL亚型而定，但一般由单克隆抗体（利妥昔单抗）配合化疗。就DLBCL、FL及MCL而言，目前的治疗方法功效有限，而且难以达到治愈目的，其问题如下：虽然新兴靶标药物（如BTK抑制剂）可能为患者提供更多治疗手段，但通常会导致抗药性，这也是靶标疗法的常见缺点。约50

14、%的NHL患 者最终会因抗药性而出现病情恶化，表明需要新的治疗方案；NHL患者需承受长治疗周期（通常为六至八个周期）并需长期留院，以便医生观察病情。倘若初步治疗组合无效并须转用不同治疗方法，治疗期可能更长；脱靶毒性将引起严重的全身不良反应，有可能导致呕吐、恶心及脱发等副作用。上述因素可能会让患者承受沉重的经济及生理负担，因此对更安全、有效的新疗法需求迫切，CAR-T细胞疗法则向患者提供了治愈率更高的治疗选择。急性淋巴细胞白血病白血病为一组在骨髓内发展的癌症总称，大多数病例起源于发展中的白细胞。按癌症的疾病程度（慢性或急性）及位置（淋巴细胞或髓样），白血 病可分为四个主要类别。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL ）的特征为未成熟的血细胞数量迅速增加，其中血细胞的DNA被破坏，无法成长为正常细胞。目前，化疗是ALL在不同治疗阶段中最广泛使用的治疗方法，但患者最终仍会出现耐药现象,且对于复发的ALL患者来说，可用的治疗方案有限。CAR-T细胞疗法应运而生，将满足该类临床需求。多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓内浆细胞癌症。浆细胞为产生抗体的白细胞，对免疫系统至关重要。当健康的浆细胞癌变并失去控制时就会形成骨髓瘤。MM通常会导致大范围的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质疏松症及/或病理性骨折，症状为骨痛、血球数量