影响阿司匹林微囊缓释性的因素的研究.docx

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1、本课题对影响阿司匹林微囊缓释性的影响因素进行研究，选取阿司匹林作为芯材，明胶与海藻酸钠为壁材，采用复凝聚法制备阿司匹林-明胶-海藻酸钠微囊。在体外释放实验下，测定累积释放百分比(Q%)并且作为微囊缓释性能评价指标。在单因素试验下考察不同的固化温度、海藻酸钠PH值、明胶浓度、交联剂用量等因素对微囊缓释性的影响；再通过Box-Behnken响应面法对上述因素进行分析。实验表明：影响载药微囊缓释性大小因素为：海藻酸钠PH值明胶浓度固化温度交联剂用量;得到最佳制备工艺条件：固化温度为40. 15,海藻酸钠PH值为6. 50,明胶浓度为2. 04%,交联剂用量为23. 72mL,累积释放百分比(Q%)为

2、69. 95%,该条件下制备的微囊具有良好的缓释性能。关键词：明胶;海藻酸钠;阿司匹林;微囊AbstractAbstractAbstractIn this paper, the factors affecting the sustained release of aspirin microcapsuleswere studied. Aspirin was selected as core material, gelatin and sodium alginate wereused as wall materials, and aspirin-gelatin-sodium alginate mi

3、crocapsules wereprepared by complex condensation method. In vitro release test, the cumulative releasepercentage (Q%) was determined and used as an index to evaluate the sustained releaseperformance of microcapsules. The effects of curing temperature, pH value of sodiumalginate, gelatin concentratio

4、n and dosage of cross-linking agent on the sustainedrelease of microcapsules were investigated by single factor test, and the above factorswere analyzed by Box-Behnken response surface method. The results showed that thefactors influencing the sustained release of drug-loaded microcapsules were: ph

5、valueof sodium alginate gelatin concentration curing temperature dosage ofcross-linking agent; The optimum preparation conditions: uring temperature was40.15 , pH value of sodium alginate was 6.50, gelatin concentration was 2.04%,dosage of cross-linking agent was 23.72 mL, cumulative release percent

6、age (Q%) was69.95% ,which prepares microcapsules in this condition.The microcapsules haveexcellent slow-release properties.Keywords： Gelatin； sodium alginate； Aspirin;Microcapsule121概述LI阿司匹林的简介阿司匹林(Aspirin )化学名：2-乙酰氧基苯甲酸2-(acetyloxy)benzoic acid分子式：C9H8。4,相对分子质量：180. 16熔点：135-138图L1阿司匹林化学结构示意图如图1.1所

7、示为阿司匹林化学结构示意图，由上图分析可知：本品粉末为白色结晶性，带有部分醋酸气味田。该结构式中具有酯键，遇湿润气易缓慢水杨酸和乙酸，应当干燥条件下密封存放。木品溶于水(其水溶液显酸性，PKa=3.5),易溶于乙醇、乙醛等。本品在沸水中易水解，试验时应当控制温度。因Hoffman通过乙酰化反应，把水杨酸制备成阿司匹林。距今以来，广泛应用到临床领域(治疗感冒、伤风、解热、镇痛、抗炎等)已有百年历史，一直被人们称之为“神药”。1.2 阿司匹林的药理作用解热作用：与下丘脑的体温调节不平衡有关。由于下丘脑是维持正常体温调节中枢。在人体正常体温条件下，下丘脑的体温调节中枢产热和散热之间维持着动态平衡状态

8、，若平衡被打破，体温将会升高。再者，当炎症发生，巨噬细胞受到细胞内毒素影响，释放IL.1B、TNF.Q等细胞因子，这使得PGE2合成量增加，从而cAMP受到影响，触发下丘脑调节体温调定点上升，体温升高。阿司匹林主要通过抑制PG的合成来发挥解热作用，故常用于普通感冒、流行性感冒、发烧等症状。(2)镇痛作用：与解热作用一致。其机制为：抑制局部PG的合成，来使得局部的疼痛感觉器官对缓激肽等疼痛物质痛觉敏感性减低。刘志伟等在阿司匹林临床应用研究表明：血管受到阿司匹林舒张作用，从而短期内减轻疼痛效果,对轻、中钝痛治疗效果较好，临床广泛运用于头痛、关节痛、肌肉痛、癌痛、神经痛等。 抗炎作用：该作用机制为通

9、过抑制体内环氧化醵(COX)的合成。近年来在阿司匹林临床应用中发现另外一种抗炎机制是由于核因子被活化所致。郭振辉忆等在对阿司匹林抗炎作用研究表明：脂多糖被阿司匹林抑制，从而减少了对巨噬细胞和单核细胞核因子的活化，使得肿瘤坏死因子-Q的基因表达受到基因转录水平抑制，产生或释放的肿瘤坏死因子- Q量降低，炎症介质的释放量和细胞因子也受到阻断，故发挥其治疗作用。(4)对血栓的作用：是由阿司匹林的剂量来决定得。小剂量该药，抑制血小板中的COX,降低TXA2的合成，从而达到抗血栓形成即抗凝聚作用。大剂量该药,则是有利于血栓形成。其原因是指血管壁中的COX受到阿司匹林的直接抑制，前列环素(PGL)合成受到

10、影响，故PGb的量降低。当PGb的合成量降低，TXA2受到PGb抑制作用效果减弱，这使得血小板聚集和血栓形成。1.3 阿司匹林微囊的研究1.3.1 微囊的概述近45多年以来，微囊逐渐地运用到药物的载体，该技术称之微囊化，又名微囊载药。微囊载药是一种新型的缓控释制剂，是现代医药与纳米技术的结合，具有良好的缓释性能。正是因为有了微囊载药打破传统的给药方式，所以使得某些药物的疗效大大地提高，延长释药时间，降低了不良反应，增强了患者的从药性等。因此，医药行业发展药物的微囊化不仅仅是时代的需要，还是自身企业不断创新发展的需要。微囊：是指将固态药物或液体药物作为芯材，被外层高分子材料包裹形成的微小包囊，其

11、粒径为1-250 口瞑它具有增加药物稳定性、改良和延缓药物释性等优点，如靶向性、缓释与长效性、栓塞性、掩盖药物的不良气味等口几种常见微囊的形状和示意图如图1.2单嘤妥咳多核无定形,为景演复告密图1.2常见的微囊形状和结构示意图目前，一些学者与专家也做了相关阿司匹林微囊化的研究。如李娟阁口等人把阿司匹林制备成微丸缓释片，并考察了其体外释放度。实验表明：所制备的阿司匹林微丸缓释片具有较高的生物利用度、给药途径方便、临床应用安全性高、缓释性能显著。周礼玲【13】等也对阿司匹林进行微囊化，研究其稳定性。以己基纤维素为壁材包裹阿司匹林，制备成缓释微囊，采用高效液相色谱法测定其载药含量，并且与普通片剂阿司

12、匹林相比。微囊化的阿司匹林稳定性明显提高，缓释性能较好，能降低阿司匹林不良反应，这有利于阿司匹林在心脑血管疾病方面治疗。同时，孙笑寒口 4】等人选择乙基纤维素作为壁材来包裹阿司匹林，采用液中干燥法，制备出阿司匹林乙基纤维素微囊探究了其体外释放性能。研究结果表明：载药微囊初期释药速率较快，但随着释放时间增加，释药速率逐渐缓慢上升，药效时间延长，故阿司匹林乙基纤维素微囊缓释性能显著，有利于广泛的应用到医药领域。李杨均等在对阿司匹林-壳聚糖微囊研究中发现:阿司匹林-壳聚糖微囊在体外释放实验中符合一级动力学方程，在碱性或酸性条件下，具有适宜的释药速率、释药时间较长，靶向给药较好。郭英峋等人采用乳化交联

13、法，选取阿司匹林为芯材，壳聚糖为壁材，戊二醛为交联剂，乳化剂Span-80,制备阿司匹林-壳聚糖微囊研究其缓释性能。实验结果表明：该法制备的载药微囊包封率、载药量较高;载药微囊在模拟胃肠道中，释药速率缓慢逐渐升高并且给药时间较长，故使用到患者中能减少给药次数达到优质的疗效。目前，微囊材料主要有天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料，其都得到广泛运用。本课题选取用明胶、海藻酸钠作为载药微囊的包囊材料,故将对上述依次进行简介。(1)天然高分子材料:该类材料具有了较好的稳定性、成膜性、无毒性等，如明胶、海藻酸钠、壳聚糖以及蛋白类等，故该类囊材是最常用的载体材料。如Chenin等人用血清白蛋

14、白为基材，采用去溶剂法将丙酮和血清白蛋白混合，在一定温度下振荡，制备出了白蛋白空白微囊。何文明等人选用竣甲基淀粉钠为壁材，芯材为阿司匹林，通过界面缩聚法制备出了阿司匹林竣甲基淀粉微囊，载药微囊表面光滑、球形显著、粒径大小均匀，在12小时内该载药微囊具有良好的缓释性能。(2)半合成高分子材料：其主要含有的成分为多系纤维素，它的优点为粘度比较大、毒性小、在成盐的水溶液中溶解度大。如乙基纤维素、竣甲基纤维素钠、甲基纤维素等，但值得注意的一点是因为这类材料易水解、不宜高温处理、使用时需要现配使用。如黄静琳四等人在制备甲硝哇-乙基纤维素微囊时，配制乙基纤维素溶液现配现用，克服这一材料的缺点，使得载药微囊

15、具有良好的缓释性能和粘附性，易于在胃肠道给药。合成高分子材料:该类材料分为生物不降的和生物可降解的两类。因为其优点为降解性显著，所以普遍得到广泛关注。它们是一类最多的包囊材料，种类多。常用的有乳酸、羟基醋酸、聚乙烯醇、聚氨醋、环氧树脂、聚乙二醇等。此类材料在作为壁材时，包裹芯材成膜性较好、化学性质稳定，而且膜的性能可以调整。故可以通过改变制备工艺和材料进行调整，制备载药微囊，缓释性能不易受到外界因素影响，效果也显著2瞑(4)明胶：它是纯化的蛋白质混合物，是从动物的韧带、皮、骨等部位经过水解提取出来的两性胶原。在酸性条件下水解产物为A型明胶，其等电点为7-9;而在部分碱性条件下水解产物为B型明胶，其等电点为5-6,当明胶溶液PH值高于等电点时显负电，反之正电，故在采用复凝聚法制备微囊时候应当调节好明胶溶液的带电性；其次再根据药物对酸碱性进行选择A型或B型明胶,制备载药微囊如。海藻酸钠：是通过稀碱从褐色海藻的细胞间隙和细胞壁提取所得的多糖化合物。它不溶于乙醇、乙醛以及其他有机溶剂，可溶于不同温度的水溶液。由于在不同的温度、PH值、浓度条件下具有不同的粘稠度，在