神经的组织工程研究综述.docx

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1、神经的组织工程研究综述摘要：近年来，组织工程在骨，皮肤等的重构上有着诸多的进展，同时，神经的再生，重构，以及利用组织工程技术对神经系统进行精确控制对于医学的发展有着极高的重要性。本文对将对神经组织工程在近年的发展作出回顾，并对其未来的发展做出展望。关键词：神经组织工程，神经再生，光遗传学，神经干细胞。31引言神经系统是人体的控制系统，对于人体的调控和运动有着至关重要的作用，一些衰老或是机械损伤带来脑内神经通路的损坏均会对人体带来不可估量的影响。而且，神经系统的细胞已几乎失去再生能力，受到损伤后也很难再完全恢复，涉及中枢神经系统的损伤则几乎不可能恢复。且目前的神经系统的医疗手段也局限于药物治疗和

2、手术切除，对于损伤的恢复却难以涉及。因此，通过组织工程在体外重构神经系统中的小部分组织是十分有必要的。2神经组织的重构2.1 神经组织的特性组成神经系统的细胞主要包括神经细胞和神经胶质细胞，神经元高度分化，完成神经的各种功能性活动，是神经系统中结构和功能的基本单位。而胶质细胞并不承担功能性的活动，起到支持保护作用。外周的神经组织损伤时，雪旺氏细胞会参与到神经的修复过程中，但哺乳动物的中枢神经系统在成熟过程中会逐渐丧失修复的能力。神经组织的再生和神经胶质细胞有着密切的关系。在外周，雪旺氏细胞为神经细胞的再生活动提供了神经生长因子，为轴突的再生搭桥。但是在中枢神经系统，其胶质细胞提供的直接微环境却

3、是对神经再生的限制。当切断后生长的轴突碰到中枢神经系统表面边界的星形胶质细胞的表面凸起处就会停止生长。实验表明，这种抑制作用和胶质细胞表面的Nog。蛋白分子有着密切的联系，当使用单克隆抗体抑制这种蛋白的活性之后，神经的再生生长程度有了一定的提高。然而，仅有部分功能被恢复。此外，再生失败后，原处还会产生由多种胶质细胞组成的瘢痕，在这个微环境中会有更多抑制神经生长的物质。2.2 神经组织修复中采用的支架材料神经组织工程支架材料目前有：天然生物材料，包括有活性和无活性两类。前者取自于自体的神经、骨骼肌、血管、膜管等;后者有如几丁糖、明胶、胶原、壳聚糖及脱细胞细胞外基质。合成材料:不可降解吸收的非生物

4、材料，如硅胶管、聚氨酯;可降解聚合物第2代生物材料，如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA);化学修饰材料。复合材料:由两种或两种以上的不同材料优化组合而成的复合材料，如聚乳酸-乙醇酸PL2GA o生物衍生材料及纳米材料。2.2.1 外周神经系统的修复材料神经导管的主要作用是桥接神经缺损，引导神经轴突的再生，防止损伤神经周围的纤维结缔组织向神经断端间增生形成瘢痕组织，阻碍再生神经纤维的向前生长。目前，可降解的生物支架已经广泛用于组织工程。Ishikawa等将壳聚糖凝胶海绵支架植入缺损8mm的大鼠坐骨神经缺损处，2个月后可见再生神经已良好髓鞘化。Su.Y等利用小肠粘膜下组织制备的支架具有独特的生物

5、活性，雪旺细胞贴附支架表面上生长，迁移，增殖，具有分泌功能，产生NGF和BDNF,该支架有望作为较长周围神经缺损后的自体移植材料脱细胞细胞外基质(AECM)具有最接近人体的网架结构、良好的生物相容性、生物力学性能，其表面具备细胞膜受体识别位点，具有引导或诱导组织再生的能力，是很有实用意义的支架材料，可望在周围神经组织工程的构建中取得更好的效果。用AECM预构建桥接物修复SD大鼠15mm坐骨神经缺损时，取得了接近自体神经移植的结果。进一步研究发现：种植雪旺细胞的脱细胞同种异体神经移植物对缺损的坐骨神经再生有更加有效的促进作用。但是周围神经AECM材料的制备方法、材料的成分、活性有待改进，生物学调

6、控机制需要进一步研究。尽管许多实验表明生物支架有独特的神经修复桥接作用，如雪旺氏细胞也可以作为搭桥材料，但有学者认为对于较长距离的神经缺损，无论神经导管是否可降解，其促进神经再生的效果较自体神经移植差。1.1 2. 2中枢神经系统的修复材料由于大脑及脊髓的组织结构相对周围神经组织结构要复杂的多，故中枢神经组织工程发展仍处于起步阶段，目前研究多限于脊髓损伤组织工程修复方面。用于中枢神经组织工程支架材料主要有胶原、明胶、纤维蛋白、壳聚糖、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）等等。这些生物材料具有极高的生物相容性和安全性，物理和化学性能稳定，在组织工程中有非常好的应用前景。含有胶原、纤维蛋白、水凝胶、甲基纤维

7、素基质的PHEMA2MMA支架,生物相容性良好，植入有髓损伤病灶有助于神经轴突再生;同时发现不同类型基质对神经元轴突生长影响大不相同：纤维蛋白最能促进脊髓网状神经元轴突再生，而甲基纤维素最能促进前庭神经元和红核神经元轴突再生。另外，在最近的nature materials上发表的一篇文章报道了在一种新胶体材料的帮助下，中风小鼠的脑部空洞长出了新的脑组织，胶体的成分包括可以刺激脑部生长的分子和抑制炎症反应的分子。小鼠在注射该胶体后的第16周，中风留下的空洞里长出了新的脑组织，包含正常的神经网络。其对解决脑卒中带来恶劣后果的意义不言而喻。2.3 神经组织工程中的种子细胞种子细胞的培养是组织工程的基

8、本要素，其依据来源可以划分为自体，同种异体和异种组织细胞等。通常而言，神经组织工程的种子细胞为雪旺氏细胞和神经干细胞。雪旺氏细胞是周围神经纤维的髓鞘细胞，它在周围神经组织工程研究中起到种子细胞的作用。另外，它们在周围神经的修复中起到营养和再生神经发挥趋化的作用。实验证实：种植SCs的神经移植物可以提高和加速轴索的再生能力，含有SCs的神经导管材料修复神经缺损后，神经功能的恢复优于没有SCs移植者。SCs可以来源于从任何周围神经获取培养，人类的SCs可以从成人或胎儿的神经活检组织中分离；从神经瘤组织中分离培养，采用神经瘤培养的SCs具有良好的黏附性和分裂能力，是临床SCs的理想来源，尤其是老年患

9、者，因自体SCs培养困难；骨髓基质干细胞也可定向诱导分化为雪旺细胞。神经干细胞（NSCs）广泛存在于成体哺乳动物的脑室沿线的室膜管层和脊髓中，可以分化为神经元和胶质细胞，目前其可来源于胚胎干细胞诱导分化也可来自于肿瘤组织和转基因永生化的NSCs,还可以直接由中枢神经系统分离。另外，胚胎或者脐带血中的干细胞和间充质干细胞也可以分化为NSCso神经干细胞可以作为种子细胞在生物支架上分化，增殖，生长，在恢复视神经功能的研究方面已经取得了良好效果。虽然在神经干细胞研究方面取得了很大进步，但是我们必须清醒的认识到仍然有很多问题亟待解决:（1）诱导分化、增殖的机制仍不十分清楚，尤其是如何调控细胞在体内准确

10、的定向分化目前还做不到，这直接影响了体内治疗的效果；（2）神经干细胞体内治疗的机制是什么，是通过细胞替代还是其他因素起作用；永生化NSCs的致瘤性；（3）目前多数实验是在体外或动物模型中进行的，由于动物的再生能力超过人类，所以移植应用到临床仍有相当距离。2.4 光遗传学在神经修复中的利用前景光遗传学是利用光感蛋白控制神经元活动的技术，一方面它可以起到利用外源电信号控制自身活动作用，另一方面可以实现将损伤神经以机械形式替代的方式，如借助机械编码神经元的活动并判断该激活哪一个下游神经元网。2.5 组织工程在治疗中起到的作用在2018年5月15日发表的工作上，Laura等报道了将胚胎干细胞分化得到的

11、神经细胞移植用于治疗黑质纹状体通路受损的帕金森病人取得的成果，展现了神经组织工程在人体上的又一大应用。综合利用了 3D培养和micro-TENN技术，使得胚胎干细胞分化为所需要的多巴胺分泌细胞，并进行了移植。3技术展望3.1 采用声波激活神经细胞除了光遗传学的应用，也可以利用体外特定频率的音频来对细胞进行激活，其应用较光更简洁，不必长期介入和在病人体内植入过多的异体设备。3.2 利用转基因技术保持增进雪旺氏细胞的功能雪旺氏细胞在传代培养后失去促进神经细胞再生的功能，因此，需要其他的技术来保证雪旺氏细胞的永生化，可以利用CRISPR-cas9技术对其进行基因编辑，以使得传代的雪旺氏细胞仍能起到作

12、用。参考文献：1J Burkhard S , Erhard M , Bernhard S , et al . RatSchwann cells in bioresorbable nerve guides to p romote andaccelerate axonal regen2 erationJ . Brain Research ,2003 ,963 (2) :321 3262J Laura.A et al .Tissue engineered nigrostriatal pathway fbrtreatment of Parkinsons diseaseJ. 2015 doi:10.10

13、02/term.269813|向飞帆，阳运康.脱细胞神经支架对周围神经缺损修复的研究进展J.四川医学,2016,37(12): 1403-1406.4吴昊，敖强.脱细胞神经基质材料在周围神经修复中的研究进展J.中国民康医学,2015,27(14): 190.15李强，李民.神经组织工程研究进展J.中国矫形外科杂志,2003(Zl):121-123.6 Martin Lietz,Lars Dreesmann,Martin Hoss,SvenOberhoffnen urkhard Schlosshauer. Neuro tissue engineeringof glial nerve guides and the impact of different cell types|JJ.Biomaterials,2005,27(8).7 John.G杨万里译神经生物学从神经元到脑M18J滕孝宇，李云庆.光遗传学技术控制神经元活动的“开关” J.医学争鸣,2017,8(05):14