Wilforine可增强MDR癌细胞对化疗药物的敏感性.docx

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1、摘要：多重耐药(MDR)是目前癌症治疗的主要障碍，p-糖蛋白(P-gp)的过度表达是导致化疗耐药性的最常见原因之一。从天然产物中开发新的P-gp抑制剂是对抗MDR癌症的一种有前景的策略。在天然倍半菇化合物中，倍半菇毗咤类生物碱表现出多种生物特性。因此，在本研究中，我们评估了 wilforine对P-gp表达和功能的调节作用。进一步研究了 wilforine介导的P-gp抑制的分子机制和动力学模型。分子对接(Moleculardocking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模

2、拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在DiscoveryStudio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking,这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。Wilforine可增强MDR癌细胞对化疗药物的敏感性Ref： Phytomedicine. Accepted 30 April 2020, IF=4.268链接:https:/doi.Org/10.1016/j.phymed.2020

3、.153239一、研究背景多重耐药(MDR)是目前癌症治疗的主要障碍，广泛研究了 MDR的多种细胞机制，例如调节细胞凋亡的转录信号通路，恢复DNA修复能力，改变肿瘤微环境诱导获得性耐药各种疗法，以及并减少药物的细胞内积累增加磷酸腺甘的流出活动盒(ABC)转运蛋白。在人类ABC转运蛋白超家族中，P-糖蛋白(P-gp,ABCB1)、多重耐药相关蛋白1(MRP1,ABCC1)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP, ABCG2)是最常见的耐药原因。P-gp的分子活性必须由ATP水解的能量引发。P-gp广泛分布于全身，可保护细胞免受异种生物和有毒物质的侵害。然而，已在多种类型的MDR癌症中发现P-gp的过度表达，

4、许多抗癌药物(例如紫杉烷、长春花生物碱和慈环类药物)是P-gp的底物。因此，联合使用低毒性P-gp抑制剂是治疗MDR癌症的一个有前景的方法。雷公藤是一种木本藤本植物，它含有许多具有重要生物活性的天然成分，其中倍半藉毗咤类生物碱如wilforine、wilfordine wilforgine是主要的生物活性成分，但是并没有对他们的机制做过多的阐明。另外，尚未研究人癌细胞中的MDR逆转能力。在本研究中，我们评估了wilforine对P-gp表达和功能的调节作用。进一步研究了由wilforine介导的P-gp抑制的分子机制和动力学模型。此外，在MDR癌细胞系中评估了 wilforine的MDR逆转能

5、力，证明了将wilforine与现有的化学治疗药物联合使用可被认为是抗MDR癌症的潜在治疗方法。二、研究过程在这项研究中，作者做了一系列生物实验验证了 Wilforine是P-gp底物，竞争性结合导致了 P-gp构象的变化。Wilforine对P-gp外排功能表现出显著的抑制作用，并且以剂量依赖的方式刺激P-gp ATP酶活性，但在实验的过程中发现Wilforine并不影响verapamil对P-gp ATP酶的活性。由于P-gp的结构包含两个疏水性跨膜结构域(TMD)和两个亲水性核苜酸结合结构域(NBD),作者猜测Wilforine和verapamil与P-gp的结合位点不同。为了验证这一假

6、设，作者采用BIOVIADiscovery Studio程序中的CDOCKER进行了分子对接。结果显示wilforine可与P-gp中的LYS177、LYS185. GLU180和LYS883形成相互作用，而维拉帕米与P-gp中的ARG258.SER1073、GLN1077、VAL1076 和 ILE1111 形成相互作用。并且 Wilforine 和 verapamil 与 P-gp的结合能力很强，结合能分别为98.66 Kcal/mol和54.89 Kcal/mol。总之，Wilforine可能通过与TMD结合而影响P-gp的外排功能。三结论在这项研究中，研究表明Wilforine通过竞争

7、性抑制P-gp外排功能，并以剂量依赖性方式刺激基础P-gp ATP酶活性。由于它使MDR癌细胞对化疗药物重新敏感，因此在MDR癌症中，Wilforine可能是化学疗法的潜在辅助疗法。图 1 wilforine 和 verapamil 与 P-glycoprotein 的相互作用图MaXFlow分子模拟与人工智能平台MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。令填补数据产生保存与数据使用赋能断层令打通空间结构模型与数据预测模型壁垒令合并经典模拟计算与新兴AI预测需求令降低背景知识储备与复杂软件使用门槛通过便捷的网页端操作，可实现大、小分子模型的构建与优化，动力学模拟，分子对接，分子间相互作用展示。小分子药物方面，通过分子性质计算以及多种机器学习与深度学习的方法,在工作流中帮助用户实现数据的挖掘以及相关构效关系的搭建，同时可以通过一键部署的方式实现药代动力学及不同目的的AI预测与共享。对于大分子，基于流行A1模型的运用，更加准确的实现大分子间相互作用预测。多样的APPs为大分子药物研发提供可靠保障。