脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的研究.docx

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1、摘要：脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)在内源性大麻素的新陈代谢中起重要的作用，是治疗疼痛，炎症和情绪障碍等多种疾病的药物靶标。在此基础上，我们研制了一种对复杂体系中FAAH具有高选择性和高灵敏度的荧光探针THPOo其代谢物7-氨基3H-苯恶嗪.3-酮(AHPO)具有较长的激发波长和发射波长以及高的荧光量子产率，是测试FAAH在生物系统中的活性所必需的。止匕外，使用THPO建立了 FAAH抑制剂的高通量筛选方法，在68种传统草药中发现了一种有效天然抑制剂新补骨脂异黄酮，为了探究新补骨脂异黄酮与FAAH的作用机制，使用BIOVIA Discovery Studio 3.5进行分子对接，以研究两者的相互

2、作用。这些结果表明，THPO可以用作快速评估复杂系统中FAAH活性的分子工具，并提供筛选FAAH抑制剂的有效方法，为发现治疗FAAH相关疾病的药物提供了一种筛选方法。分子对接(Moleculardocking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER.

3、 Flexible Docking,这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的研究Ref： Anal. Chem. Published 27 May 2020, IF=6.875链接：https:dx.doiorg/10.1021/acuanalchem.9b05826脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一种关键的生物活性蛋白，具有一个高度保守的130个氨基酸基序并在大脑和其他一些组织中广泛表达。FAAH催化水解一些过氧化物醵体增殖物激活受体的激动剂。它主要负责脂肪酸乙醇酰胺(FAE)的失活，尤其是催化花生四烯酸乙醇酰胺(

4、AEA)水解为花生四烯酸和乙醇胺终止信号转导。AEA是研究最广泛的内源性大麻素，涉及与疼痛和炎症相关的多种生物学功能。因此，FAAH在各种疾病中起着重要作用，例如炎症，神经性疼痛，非小细胞肺癌和阿尔茨海默氏病。因此，迫切需要发现经典的FAAH抑制剂以及开发用于快速评估复杂系统中FAAH活性的分子工具。这种分子工具将有助于快速准确地预测FAAH活性，并进一步确定用于治疗各种疾病的有效抑制剂。另外，荧光技术已被广泛用于酶相关药物的筛选和疾病诊断。因此，可以开发一种用于选择性和灵敏地测试复杂生物系统中内源性FAAH活性的长波长荧光探针，并建立高通量筛选方法以发现FAAH抑制剂。在本研究中，我们通过将

5、花生四烯酸作为FAAH的特异性识别部分引入7-氨基-3H-苯恶嗪3-酮(AHPO)的骨架中，开发了 FAAH的荧光底物(THPO),并建立了一个直观的、高通量的筛选平台来筛选草药中新型FAAH抑制剂。作者通过建立的筛选平台从68种传统草药中发现了一种有效天然FAAH抑制剂新补骨脂异黄酮，使用BIOVIA Discovery Studio 3.5进行分子对接，探究新补骨脂异黄酮与FAAH的作用机制。如图1所示，新补骨脂异黄酮的7位羟基可与Thr488形成氢键，后者位于活性位点的入口，这是一个重要的a螺旋。在新补骨脂异黄酮B环城基和Tyrl94的侧链之间观察到另一个关键的氢键。新补骨脂异黄酮的苯基

6、部分(A环)可与Leu404的Pi.烷基相互作用。另外,B环皴基的新补骨脂异黄酮Y29与Ile238、Ser241和Gly239形成氢键相互作用。这些作用有利于配体与结合口袋的结合，而异戊烯基则嵌入在疏水袋中，通过与Metl91, Leu278和Tle238残基通过疏水相互作用。rweA 92图1 (A) FAAH同源模型；(B)和(C)新补骨脂异黄酮与FAAH相互作用图MaXFlow分子模拟与人工智能平台MaXFIow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上

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