浙江省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指南试行.docx

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1、附件4浙江省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指南（试行）根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第20号）、浙江省医疗机构制剂注册管理细则（浙药监规（2019）2号）的有关要求，参照国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则及中国药典2020年版一部正文、四部“分析方法验证指导原则，“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，遵循“临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合中药制剂的特点，制订本研究技术指南，目的是指导医疗机构进行中药制剂的质量及稳定性研究，为中药制剂质量评价提供统一、明确的研究技术要求。本指南仅代表目前对该主题的关注点。只要满足

2、相关适用法规和技术要求，也可采用其他研究方法。中药制剂质量研究技术指南本指南适用于医疗机构进行中药制剂的质量研究，基本内容包括以下两部分:质量标准制定的原则、质量研究的主要内容（包括质量研究用样品、质量研究的一般内容、方法学研究、质量标准正文和质量标准起草说明）。一、质量研究的基本原则中药制剂质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂的安全性、有效性和质量均一性。质量研究内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要考虑针对性要求；应优先考虑制剂的安全性和有效性。需对中药材、饮片、中间体、制剂的量值传递进行研究，关注不同标准之间的关联。此外,质量标准还需体现与处方、工艺路线、稳

3、定性等的关联，以充分地反映产品的特性及质量变化的情况。将合理的质控指标、科学的质控方法、适度的质控要求结合起来，从整体上、多角度较全面地反映中药的质量。采用的检测方法应简便、灵敏、准确和可靠。二、质量研究的主要内容（-）质量研究用样品中药制剂质量研究必须在处方确定、理化性质研究基本明确、原辅料来源明确、制备工艺稳定的基础上进行，提交注册申请时，质量研究至少要涵盖3批中试以上规模样品的研究。（二）质量研究的一般内容质量研究通常应结合制剂的处方工艺研究及不同剂型的质量要求进行。最终确定的质量标准的各项指标应以样品进行非临床和临床试验的研究数据为依据，结合多批生产规模样品的数据积累制定。中药复方制剂

4、所含成分复杂，应在质量标准中建立多种方法的质控项目，如性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、多个单一成分或大类成分的含量测定等。如有自行提取的提取物，应在制剂质量标准后附其质量标准，质控项目包括性状、鉴别、检查、指纹/特征图谱、含量测定等。1 .性状制剂的性状是考察样品的外形、颜色和嗅味，应根据至少3批中试以上规模样品结果并结合稳定性试验结果确定。先描述制剂的剂型或形态，再依次书写制剂的颜色、形态、嗅、味及其特异性或变化状况。具体可参照中国药典制定,如：片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。具毒性的中药制剂、外用药一般不描述味觉。色泽的描

5、述可规定一定的范围。复合色的描述应为辅色在前，主色在后，如黄棕色，以棕色为主。2 .鉴别（1）鉴别应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。（2）对处方中的药味尽可能都进行研究，原则上主要药味、贵细药味（如天然牛黄、天然麝香、冬虫夏草、人参、西红花、血竭等）鉴别均应收载入标准正文。药味在五味以下者一般应将1味以上药味收载入标准正文；在五味至十味者（含）一般应对1/2以上药味进行研究，将2味以上药味收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对1/3以上药味进行研究（并不得少于5味），将3味以上药味收载入标准正文，应优先考虑将在处方中对药效起主要贡献的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未

6、涉及的药味收载入标准正文。（3）制剂中若有直接入药的生药粉，一般应建立显微鉴别方法。（4）化学反应鉴别法一般适用于制剂中含有矿物类药味以及有类似结构特征的大类化学成份的鉴别，包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。（5）色谱法一般为首选方法，主要包括薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等。可采用薄层色谱法的比移值和和显色特征（特征斑点的个数、颜色、紫外吸收/荧光显色等特征），气相色谱法、高效液相色谱法的保留时间等进行鉴别。（6）光谱法主要包括红外吸收光谱法和紫外可见吸收光谱法。紫外可见吸收光谱法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度比值，

7、或特定波长处的吸光度。3 .检查（1）各种制剂需进行的检查项目，除应符合中国药典四部制剂通则的相应规定外，还应根据剂型特点及临床用药需要建立反映制剂特性的检查方法。（2）处方中含有国务院医疗用毒性药品管理办法（1988年）颁布的28种毒性药材和各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，应针对该药味建立有关毒性成份的限量检查方法，其限度可根据相应的毒理学或文献研究资料合理制定。（3）若处方中含有易被农药、生物毒素、重金属及有害元素污染的药材和饮片，制剂质量标准中应根据品种情况，研究建立相关的检测方法和限度。若在药材和饮片质量标准中已经建立了相关的检查项并加以

8、控制，在制剂质量标准中一般不再要求。（4）含矿物类饮片的制剂，应进行重金属、碎盐检查，并详细说明限度确定的依据。（5）制剂应参照中国药典四部制剂通则具体剂型项下要求，进行无菌检查或微生物限度检查，检查方法纳入质量标准正文。4 .浸出物浸出物的检测方法可根据制剂所含主要成份的理化性质选择适宜的溶剂（不限于一种），基于不同的溶剂可将浸出物分为水溶性浸出物、醇溶性浸出物、乙酸乙酯浸出物及酷浸出物等。5 .指纹/特征图谱指纹/特征图谱在一定程度上可以反映中药制剂的整体特征。6 .含量测定（1）应研究并建立尽可能多的处方药味的含量测定方法，应首选与药品安全性、有效性相关联的化学成分，一般优先选择有效/活

9、性成分、毒性成分、君药所含指标成分等为含量测定指标。（2）若制法中包含多条工艺路线，应针对每条工艺路线研究建立相关有效/活性成分或指标成分的含量测定方法；如有提取挥发油的工艺，应进行挥发油总量或相应指标成份的含量测定方法研究，视情况列入标准；含热敏感成分的，建立其含量测定方法可反映生产过程中物料的受热程度及稳定性；活性成分含量低于0.02%,应增加有效组分的含量测定，如总黄酮、总生物碱、总皂甘等。含量测定指标一般应选择样品中原型成份作为测定指标，避免选择水解、降解等产物或无专属性的指标成份及微量成份作为指标。（3）含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并建议根据10批以上样品（其中中试以上规模

10、至少3批）的实测数据制定，如检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量测定项的应提供至少3批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。原粉入药的转移率一般要求在90%以上。一般规定低限，或制订限度范围。毒性成分的含量一般应规定低限和高限。（三）方法学研究质量研究用分析方法通常应根据研究项目的目的进行选择。方法的选择要有依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用中国药典收载的方法。选择的分析方法应根据研究项目的要求，结合所采用分析方法的特点，进行相应的方法学验证，以保证所用方法的科学性、准确性和可行性。表2中列出的分析项目和相应的验证指标可控参考。具体内容可参阅中国药典四部通则

11、“分析方法验证指导原则”。表1检验项目和验证指标验证项目鉴别杂质检查含量测定定量限度专属性+准确度+-+精密度重复性+中间精密度+检测限J31+定量限+线性+范围+耐用性+备注：1已有重现性验证，可不需验证中间精密度。2如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。3视具体情况予以验证。1.鉴别（1）建立的方法应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、快速和操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、化学反应法、色谱法、光谱法等。（2）鉴别研究应考察方法的专属性和耐用性。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学

12、成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。（3）若制剂中含有多种直接入药的生药粉，在显微鉴别方法中应分别描述各药味的专属性特征，并在起草说明中提供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。（4）薄层色谱法尽可能同时使用对照品与对照药材为对照，对样品制备（提取、纯化方法等）和色谱条件（展开剂、点样量、温湿度、显色条件、薄层板型号等）进行考察，并随资料附代表性图谱。2 .浸出物选择溶剂时应注意避免辅料的干扰。浸出物测定研究应系统考察各种影响因素对浸出物检测的影响。3 .指纹/特征图谱（1）获取技术主要有薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法及其他色谱技术。方法研究内容一般包

13、括建立分析方法、色谱峰的指认、建立对照图谱、数据分析与评价等。（2）应根据中药所含主要成分的性质研究建立合适的供试品制备方法。若中药所含多种理化性质差异较大的不同类型成份，可考虑分别制备供试品，并建立多个指纹图谱/特征图谱以分别反映不同类型成份的信息。（3）检测方法和参数等的选择，应以反映产品所含成分信息最大化为原则。一般选取容易获取的一个或多个主要活性成份或指标成份作为参照物；若无合适的参照物，也可选择图谱中稳定的色谱峰作为参照峰，并应尽可能对其进行指认。通过对代表性样品指纹/特征图谱的分析，选择各批样品中均出现的色谱峰作为共有峰。可选择其中含量高、专属性强的色谱峰作为特征峰。（4）指纹/特

14、征图谱一般以相似度或特征峰相对保留时间、峰面积比值等为检测指标。可根据多批样品的检测结果，采用指纹图谱相似度评价系统计算机软件获取共有峰的模式，建立对照指纹图谱，采用上述软件对供试品指纹图谱与对照指纹图谱进行相似度分析比较，并关注非共有峰的特征。特征图谱需确定各特征峰的相对保留时间、峰面积比值及其范围。（5）主要成份在特征或指纹图谱中应尽可能得到指认。（6）应在样品检测数据的基础上进行评价，制定指纹/特征图谱相似度或相对保留时间、峰面积比值及其范围。4.含量测定1 1）含量测定方法主要包括容量法、色谱法、光谱法等，一般首选色谱法。2 2）在含量测定方法研究时，应对样品制备（提取、纯化方法等）和

15、分析方法条件进行考察，应进行方法学验证，验证内容包括专属性、准确度、精密度、线性及范围、耐用性等。应随资料附代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置。（四）质量标准正文3 .编排顺序与一般要求（1）质量标准正文的一般构成与编排顺序应与中国药典一部基本一致。具体编排顺序如下：品名（包括中文名和汉语拼音）、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等。除品名外，其他项目的名称加括黑鱼尾号并加粗字体。（2）质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合中国药典四部凡例的规定，并参照国家药品标准工作手册（国家药典委员会编）。（3）质量标准中