2022伴脑微出血的心房颤动患者抗栓策略的研究进展全文.docx

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1、2022伴脑微出血的心房颤动患者抗栓策略的研究进展（全文）心房颤动（简称房颤）是一种常见的心律失常，是缺血性卒中（IS ）的重要危险因素之一。随着临床意识的提高和检测技术的进步，房颤及其相关性卒中的检出率和识别率不断提高。抗凝治疗可有效减少房颤患者IS的发生及复发，但同时也使相关颅内外出血的风险增加。脑微出血（CMB ）的存在使颅内出血的风险进一步加大，临床医师在面对伴有CMB的房颤患者时，常难以决定是否进行抗栓治疗。房颤引发的脑栓塞约占is的20% ,由于特殊的机制，心源性栓塞往往比其他类型的临床症状更为严重，同时，自发性颅内出血的转化率也更高。抗栓治疗使各种出血风险增加，主要威胁患者生命的

2、是颅内出血和消化道大出血，华法林相关出血性疾病的死亡患者中90%以上为颅内出血。新型口服抗凝剂（NOAC ）的出现，使抗凝治疗得到了极大进步，研究结果显示，NOAC导致颅内出血的发生率较华法林低50% ,而且无需频繁监测出凝血功能，对于原因不明的栓塞性卒中,与阿司匹林相比，NOAC能预防更多的缺血性事件，同时并不增加出血风险。对房颤患者，临床医师常借助抗凝与出血风险评估量表CHADS2、CHA（2 ） DS （ 2 ） VASC、HAS-BLED、ATRIA 和 HEMORR （ 2 ） HAGES 等预测IS和颅内出血的发生风险，权衡利弊后为其决定启动抗栓治疗的时机、药物以及抗凝强度。然而这

3、些量表的评价最初是用于华法林，用于NOAC时可能需要校正。如何提高对抗凝剂相关性出血风险的认识和预测一直是临床医师关注的热点。早在2012年，影像学学者就已经开始关注CMB与脑血管事件之间的关系，并探讨CMB能否作为一种影像标志物，用于预测颅内出血和脑梗死的风险，进而指导临床医师为患者制定更精细化的抗栓方案。由此提出一系列的问题:服用抗栓药物是否会增加CMB数量;与没有CMB的患者相比,CMB的存在是否增加了患者发生抗栓治疗相关性颅内出血的风险 对于已经发生IS和颅内出血且合并CMB的房颤患者,抗栓治疗导致的出血风险增加是否超过了预防缺血性事件带来的获益。本文对相关研究进行综述，为临床医师对房

4、颤合并CMB患者制定抗栓治疗的决策提供参考。CMB及其病因CMB系脑小血管病变所致，以微出血为主要特征、以脑实质亚临床损害为表现。其病理生理学机制是血脑屏障和神经血管单元受损，颅内微血管破裂、渗漏，含铁血黄素、脱氧血红蛋白、铁蛋白等物质沉积。磁共振T2*梯度回波成像或磁敏感成像表现为圆形或类圆形的低信号腔隙，其直径多不足10 mm。CMB可由多种疾病或病因引起,最常见的2种病因是高血压小动脉病变和脑淀粉样血管病（CAA 1高血压小动脉病变所致的CMB常分布于基底节区、丘脑和脑干等深部脑组织，有时或可累及脑叶、小脑，与长期高血压损伤脑深部穿支动脉及其分支有关。控制血压对于此类CMB至关重要，但血

5、压过低则会导致脑组织低灌注，引起认知功能下降。CAA相关性CMB常发生在脑叶，病理特点为进行性0淀粉样蛋白沉积在皮层和软脑膜的中小动脉管壁的中层和外层，导致肉芽肿性血管炎，血管平滑肌细胞凋亡,枕叶受累最为常见且最为严重,CAA相关CMB常会引起患者抑郁、认知及运动功能下降，给患者家庭和社会都带来沉重负担。随着高血压小血管病变的加重以及CAA的进展，CMB会不断增多。CMB其他病因还包括遗传性脑小血管病如常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病、Fabry病等。CMB的流行情况及其影响因素CMB在健康人群中的患病率很高，并随着年龄的增长而增加，有研究显示6069岁人群的CMB患病率为17.8%

6、 , 80岁以上人群CMB的患病率高达38.3%。日本一项对社区1281名65岁及以上老年人进行的MRI(磁场强度15特斯拉)筛查研究发现，全脑、幕下和脑叶CMB的患病率分别为 18.7% ( n=240 )、13.5% ( n=173 )和 9.6% ( n=123);男性患病率为23.0% ,女性为15.5% ,且随着年龄的增长，男女患病率均呈上升趋势(趋势检验P均 0.01 );高血压与深部、幕下和脑叶CMB均显著相关；低血清总胆固醇水平是深部、幕下CMB的重要危险因素，但与脑叶CMB无关；与非载脂蛋白E-s4基因携带者相比,载脂蛋白E-e4基因携带者发生脑叶CMB的倾向更高。CMB在既

7、往患有脑血管病及其危险因素、认知水平下降(包括痴呆)的人群中出现频率更高。有研究发现，在IS患者中，CMB并发率约为29% ,其中腔隙性脑梗死的CMB并发率为53.5% ,大动脉粥样硬化性脑梗死CMB并发率为36%，心源性脑梗死CMB并发率为19.4%在复发性IS患者中总体CMB并发率更是高达44% ,在短暂性脑缺血发作患者中CMB并发率相对较低。在颅内出血患者（伴或不伴房颤）中,CMB的患病率高达47%80% , CMB在无卒中的房颤患者中患病率为10%20%。Horstmann等报道的785例缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者中,186例（23.7% ）检出CMB ,合并房颤者中CMB的检出

8、率高达30.5% ,显著高于无房颤患者（22.4% 抗栓治疗对CMB的影响关于长期接受抗栓治疗是否会导致CMB增加，目前还是一个有争议的话题。大部分学者认为，抗栓治疗加速血液渗漏，会进一步促进CMB的形师口增加。Horstmann等研究报道患有房颤并接受抗凝治疗的患者CMB的检出率显著高于未接受抗凝治疗者（36.7% vs 22.8% , P=0.03 ）,存在10个以上CMB的概率也明显高于未接受抗凝治疗者。鹿特丹研究是一项以社区人群为研究对象的横断面研究，Akoudad及其团队使用头颅MRI评估颅内CMB发现与未使用抗栓治疗者相比抗栓治疗者有更高的CMB检出率，服用抗血小板药物的患者较接受

9、抗栓治疗者更高；研究者记录华法林用药史，使用多变量Logistic回归分析进一步探讨CMB与应用华法林之间的关系，认为华法林与基底节区或幕下CMB的发生具有相关性。Lovelock等为了评估CMB是否为抗栓治疗的禁忌证，对既往发表的相关文献进行Meta分析，研究结果与Akoudad差异较大,与未接受抗栓治疗的患者相比，使用抗血小板药物使CMB的发生率增加1.8倍，而使用华法林使CMB的发生率增加7倍。另有学者的研究表明，抗栓治疗导致脑叶CMB患者因出血性卒中而死亡的风险增加。同时还有研究者认为抗栓治疗对于is伴CMB的患者没有影响。也有研究提示，抗栓药物的使用与CMB数目增加无关,而真正对其有

10、影响的4个因素是年龄、基线时的CMB、基线时血压水平以及存在脑小血管病。鉴于目前报道的不一致性，有学者建议，依据既往病史、CMB数目、年龄以及用药等因素调整抗栓方案，可减少相关出血风险。对于IS正在应用抗血小板治疗的患者，若CMB 5，仅伴有轻度脑白质病变，结合血压及其他脑血管病危险因素进行评估，结果显示出血风险较低时,可考虑使用小剂量阿司匹林。当CMB5且年龄65岁,同时存在认知功能障碍时，应考虑CAA或阿尔茨海默病，此时若使用抗凝或抗血小板治疗，应谨慎。如CMB5 ,且伴有广泛脑白质病变，尤其当CMB位于脑叶、存在认知功能下降时，考虑CAA或阿尔茨海默病可能性大，颅内出血风险显著升高，如患

11、者同时存在极高的缺血风险，考虑使用抗栓药物时，需留卜谨慎。IS患者同时伴有房颤、CMB的抗栓方案房颤引发的脑栓塞约占IS的20%。口服抗凝剂对房颤患者有益的证据主要来自大型的随机试验，因此，抗凝治疗用于房颤患者IS的预防已经写进各国指南。但由于CMB特殊的组织病理学基础，大多数学者认为其增加颅内出血风险，甚至推荐可作为早期预警颅内出血的影像学标志物。近年来，不断有CMB增加长期抗凝治疗相关性颅内出血风险的证据，但均来自相对较小的观察性研究，可能存在选择偏倚等，CMB合并房颤患者可参考的证据更加有限。一项样本量较小的临床研究结果提示，脑叶CMB患者使用华法林导致颅内出血增加，抗血小板药物的使用也

12、存在类似作用,但证据强度相对弱。有研究发现，颅内出血的风险随CMB数量的增加而增加，特别是如果CMB位于大脑皮层（提示病因可能是CAA ），抗凝治疗需格外谨慎。近期有研究指出，接受抗凝治疗的房颤患者中，伴CMB者发生颅内出血的风险比无CMB者至少增加2倍，与华法林治疗相比，应用NOAC治疗出血较少。近年来，越来越多的证据表明，CMB不仅是出血倾向的标志，同时也与IS复发高度相关，尽管CMB的存在使部分患者接受抗凝治疗后出血风险增加，但由于IS患者出现颅内出血的风险显著低于IS复发风险，因此大部分房颤患者仍可以从抗凝治疗中获益。低分子肝素经常被经验性地应用于治疗反复发作的短暂性脑缺血发作或进展性

13、卒中，但目前尚无证据显示低分子肝素增加了伴CMB的IS患者发生颅内出血的风险。Imaizumi及其团队于2013年对347例合并CM B的IS或短暂性脑缺血发作的患者进行抗栓治疗,其中89例服用阿司匹林，51例服用西洛他嘤,37例服用氯叱格雷，20例服用抵克立得，35例服用华法林，平均随访31.6个月，14例发生颅内出血,统计学分析结果显示抗栓治疗（包括华法林）与颅内出血之间无相关性。Thijs报道对487例IS或短暂性脑缺血发作的患者进行抗栓治疗（130例抗凝），其中129例患者基线存在CMB，未发现CMB与颅内出血发生相关。Soo等进行的一项较大规模的研究是对908例急性IS患者进行抗栓治

14、疗（39例使用华法林），随访26个月发现，基线无CMB的患者颅内出血发生率是0.6% ,基线有CMB的患者卢页内出血发生率是4.4% ,差异具有统计学意义（P5个时，抗栓治疗带来的风险高于获益。总体而言，长期抗凝仍然是大部分房颤伴CMB患者IS二级预防的最佳选择，尤其当CMB数目较少、位于基底节区或幕下时。美国心脏协会/美国卒中协会曾指出，对于无新增症状的IS患者（无再次卒中），如新发现了房颤的证据，在调整抗栓方案（增加抗栓强度或改为抗凝治疗）之前，无需常规进行MRI筛查CMBO但如果有关于CMB的资料,并且治疗过程中随访发现CMB数量较基线（研究入组时）增加，尤其对于CMB发生在脑叶的患者，需重新评价继续抗凝治疗的安全性。近年来随着NOAC的广泛应用，不断有研究证明，对于房颤伴CMB的患者，使用NOAC较华法林出血风险显著降低，与阿司匹林相当。鉴于以往抗凝治疗对心源性栓塞二级预防的效果显著优于抗血小板治疗的确切证据，对于CMB伴发房颤的高危出血人群，不适合使用华法林时，在相同的出血风险前提下,建议首选NOAC ,而非抗血小板药物。颅内出血患者同时伴有房颤、CMB的抗栓方案有研究显示，颅内出血患者未来发生缺血事件的风险高于出血复发。一项荟萃分析表明，当患者存在孤立脑叶出血