2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展全文.docx

《2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展全文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展全文.docx（8页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展（全文）小细胞肺癌（SCLC）在肺癌发病中占10-15% ,呈高度侵袭性,超过2/3的患者初诊广泛期（ES-SCLC ） o广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC ）的治疗基石是含粕化疗一一EP方案（粕类+依托泊音），顺粕或卡粕联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高，但超过50%的患者会在6个月内进展，以至于ES-SCLC中位OS不超过14个月，传统上2年生存率不逾7%。后来，免疫治疗（ICIs ）通过对PD-1/PD-L1的阻断，一线联合含粕化疗，成功将2年OS率提升至约22% （ IMpowerl33.CASPIAN ），但复发SCLC仍以其极差的

2、治疗反应与预后,对临床构成挑战。SCLC复发时间与治疗方案的选择CSCO. NCCN 2022.V2小细胞肺癌指南，均以复发/进展时间距离完成一线EP方案化疗大于或小于6个月，来区分二线治疗是否重新使用依托泊昔+粕类化疗一一对于复发/进展 6个月的患者，可重新EP方案化疗。2021ESMO小细胞肺癌指南中，在复发部分使用下述分类指导治疗（表1、图1）。并基于Nathalie Baize, etal于2020年发表于Lancet Oncology的3期研究（表2 ）,认为粕敏感复发SCLC患者再使用依托泊苜+卡粕化疗是合理的选择。笔者认为，随着Lurbinectedin的介入,ES-SCLC的二

3、线/后线治疗将更趋复杂，而复发时间将深刻影响药物/方案的选用时机。图1 2021ESMO复发SCLC的治疗选择注：距末次化疗 3个月复发，定义为粕耐药复发(platinum-resistant relapse ) o距末次化疗 23个月复发，定义为粕敏感复发(platinum-sensitive relapse ) o二线化疗治疗复发SCLC复发SCLC对粕类的敏感性及持续反应时间，深刻影响着患者的最终预后。对于粕敏感患者，二线化疗的反应率约在20 30% ,而粕耐药患者的化疗反应率约在15%。伯难治性（初始粕耐药/含伯化疗期间进展）及粕耐药患者，生存极差。在欧洲，拓扑替康获批作为SCLC二线

4、标准治疗，其中位OS在6 9个月；在日本，对于复发SCLC的标准治疗为Amrubicin ,而其单药治疗耐药复发SCLC的疗效并不理想。钳敏感复发SCLC可再挑战EP方案临床实践中，对一线治疗后 6个月复发的SCLC患者,重复使用原一线含粕化疗方案。基于该研究，ESMO2021指南推荐，对钳敏感复发患者，可选择再挑战一线EP方案。m期研究JCOG 0605中，依托泊昔+伊立替康+顺粕三药联合方案较拓扑替康二线治疗敏感复发（一线治疗后 3个月复发）SCLC患者显示出生存裨益（mOS : 18.2 vs 12.5 ）,但该三联方案诱发G3副反应的高风险限制了其临床运用。的耐药复发SCLC化疗方案探

5、索复发SCLC的治疗难点,在于如何挑战并克服粕耐药复发。化疗仍是粕耐药复发SCLC患者后线治疗合理的选择，除拓扑替康外，紫杉类、伊立替康、替莫嘤胺等在SCLC均显示出一定的抗癌活性，ORR在1529% （表3 ）,国内常用的伊立替康+粕类,部分患者取得治疗反应。替莫嘤胺+ PARPiSCLC倾向于高表达DDR相关蛋白，包括PARP1。临床前研究提示,PARP抑制剂（PARPi ）可能与介导DNA损伤的药物如粕类、替莫嘤胺等存在协同效应。临床研究显示，替莫嘤胺+ veliparib在复发SCLC患者，较替莫嘤胺单药取得的ORR更优，尽管PFS、OS两组相似。替莫嘤胺+olaparib治疗复发SC

6、LC也取得不错疗效（表3 ）。在此基础上，EP + veliparib进军一线治疗初治SCLC ,尽管mPFS得到延长，但遗憾的是，mOS并无显著额外获益。Amrubicin联合方案的探索尽管Amrubicin单药治疗耐药复发SCLC的疗效不佳，但日本围绕Amrubicin开展的联合方案的探索（表4 ）给人启发。由上可见，二线再次联合粕类化疗，有望改善疗效。尽管有KEYNOTE-604等研究的阴霾笼罩，二线化疗联合抗PD-1/PD-L1单抗仍有望为部分患者带来曙光。免疫治疗基于 CheckMate-032x KEYNOTE-028 及 KEYNOTE-158 研究中nivolumab/pemb

7、rolizumab后线治疗SCLC取得一定疗效的结果，FDA批准nivolumab. pembrolizumab单药用于含粕化疗失败的广泛期SCLC患者。但随后的 HI 期研究(KEYNOTE-604、CheckMate-451、ChecMate-331 ) , nivolumab、pembrolizumab 均未能达到 OS预设终点，厂商自愿撤回其产品的SCLC适应症。同样的，对于复发SCLC,PD-L1单抗Atezolizumab仅取得相当有限的治疗活性(ORR : 2.3% , mPFS ： 1.4 月)。LurbinectedinLurbinectedin是RNA聚合酶II抑制剂，可与

8、细胞DNA双螺旋共价结合，抑制肿瘤细胞的活性转录，导致DNA断裂及细胞凋亡。其单药二线治疗 SCLC ( NCT02454972 ; II期)，ORR 达 35.2%（表6 ）,安全性可，常见G3-4毒副反应为贫血（9% ）、中性粒细胞减少（46% ）、血小板减少（7% ）,严重TRAEs发生率10% ,主要为粒细胞缺乏及粒缺并发热。由此，Lurbinectedin获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。联合治疗方面，Lurbinectedin +多柔比星联合用药整体ORR达58%,但同时G3-4中性粒细胞减少的发生率高达88%!降剂量后耐受性得到提升，但治疗反应率下降（36% ），最终，

9、Lurbinectedin十多柔比星未能改善OS , ATLANTIS研究错失主要终点。Lurbinectedin +伊立替康在初期研究中，ORR达62%、mPFS达6.2个月。敏感人群mPFS更达8.1月，超过了一线含柏化疗通常取得的PFS时间。毒副反应虽高，但属可控范围,G3-4中性粒细胞减少发生率为62%。由上可见，基于Lurbinectedin二线单药的出色表现，Lurbinectedin联合伊立替康化疗有望锦上添花，为耐药复发SCLC带来疗效上的突破。靶向DLL-3的ADC药物Delta样蛋白3（ DLL3 ）约在65%大细胞神经内分泌癌、72%初诊小细胞肺癌（SCLC）及85%复发

10、SCLC表达，而在正常肺组织中无表达。这为ADC药物的研发提供了绝佳的靶点。Rovalpituzumab Teserine ( Rova-T )Rova-T是第一个靶向DLL3的ADCO在其初期临床试验中，纳入74例经治、对DLL3表达未做筛选的SCLC患者，接受Rova-T治疗。在可评价患者中,RR为18%（11/60 ），另有50%取得SD。对DLL3高表达患者（n = 26）,10名取得治疗反应（38%） ,mPFS为3.1月，mOS为4.6月。不良反应方面， G3 TRAEs发生率为38% , G3-4血小板下降为12%、浆膜腔积液11%O遗憾的是，在口期TRINITY研究中,Rova

11、-T单药后线治疗SCLC （ n = 339 ） , ORR 仅为 12.4% , mOS 为 5.6 月。DLL3 表达水平对疗效无影响。54%患者发生G3不良反应，甚至10%发生致命的G5不良反应。DI期TAHOE研究纳入444例SCLC患者，二线接受Rova-T或拓扑替康治疗，结果拓扑替康对照组疗效更优（mOS:6.3月vs 8.6月，ORR :15% vs 21% , mPFS : 3.0 月 vs 43 月）。安全性方面，Rova-T治疗组G3 TRAEs发生率64% ,且22%患者经历致命性毒副反应（5名患者死亡）。m期 MERU研究（NCT03033511 ）纳入SCLC患者在E

12、P方案化疗后接受Rova-T维持治疗，也以获益不明显而中止。一线依托泊昔+卡钳联合Rova-T治疗广泛期SCLC的I期研究（n = 26）中，ORR :39% ,mPFS :3.9月，不良反应对患者耐受性构成挑战。由于Rova-T的临床表现不乐观，其研究及发展陷入停滞。SC-002SC-002是另一款靶向DLL3的ADC药物，其与Rova-T的区别在于化学连接结构（linker）不同。早期临床研究纳入难治性SCLC/大细胞神经内分泌癌（n = 35 ）患者接受SC-002治疗，结果ORR为14% （ 5/35 ）,经免疫组化法筛选的表达DLL3的患者，ORR为11.8%o安全性方面，G3、G4

13、不良反应达66% , 1例（3% ）患者发生致命性TRAE。最常见不良反应包括浆膜腔积液、呼吸困难、血小板下降等。鉴于其与Rova-T类似的毒性及有限的疗效，SC-002未再进一步临床探索。AMG757尽管Rova-T未能成功延长患者生存，但DLL-3仍具有吸引力。AMG757是一种双特异性T细胞衔接蛋白(bispecific T cellengager ,BiTE)，与肿瘤细胞表面DLL-3及T细胞CD3结合，由此使T细胞接近癌细胞，并产生多克隆的、不依赖T细胞受体的抗肿瘤T细胞活化。在初期临床研究中，AMG757在经治患者中取得治疗反应QRR为14%。静候后续数据的揭晓！维持治疗的探索在完

14、成预定一线治疗后，使用低毒抗癌药物如免疫、靶向等进行维持治疗，是改善晚期恶性肿瘤患者生存的有效手段。而对于ES-SCLC z一线治疗后给予合理的维持治疗，能否减缓复发、进展，从而延长生存时间？维持性免疫治疗CheckMate-451 研究中，ES-SCLC 患者(n = 834 ),接受 4 周期一线诱导化疗后，随机接受nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3mg/kg q3w 共 12 周，随后以 nivolumab 240 mg q2w 维持；或nivolumab 240 mg q2w维持，或安慰剂维持。结果：双免治疗组较安慰剂对照组,0S并无改善（9.2 VS 9

15、.6月）。对于TMB 13 mutations per megabase的患者，双免治疗显示出OS延长趋势。G3-4 TRAEs在双免组发生率高达52.2%。nivolumab + ipilimumab维持治疗并未为ES-SCLC患者带来OS获益。单药维持性化疗HOT1401/NJLCG1401研究则探讨了单药维持性化疗的疗效，ES-SCLC患者（n = 14 ）经4周期伊立替康+顺粕诱导化疗后，接受伊立替康，或Amrubicin维持治疗。结果：整体ORR73%, mPFS5.7月，mOS 20.1月。亚组分析显示，接受维持治疗的患者较未接受维持治疗的患者有更长的PFS（15.8 月 vs 3.5 月）、OS（ not reached vs 15.4 月）。Amrubicin较伊立替康mPFS更优（21.1月vs7.4月）。诱导化疗后CR的患者较PR患者PFS更长（21.0月vs 6.0月）。研究者由此认为，伊立替康或Amrubicin维持治疗对某些SCLC患者而言，是合理治疗选项。结语