2022妊娠期急性白血病的诊治全文.docx

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1、2022妊娠期急性白血病的诊治（全文）急性白血病（AL ）在妊娠人群中发病率为12/10万，其中，急性髓系白血病（AML ）约占2/3 ,急性淋巴细胞白血病（ALL ）约占1/3。妊娠期出现AL是产科急危重症,AL诊断后若不治疗 孕妇可能在1-2个月内死亡，诊断后应立即开始救治。国内外多项研究证实，妊娠期AL患者治疗后完全缓解（CR ）率和预后与非妊娠患者相似。妊娠合并AL的临床处理充满挑战，需要多学科共同协作，在维护产妇和胎儿健康的同时，对AL及并发症提出最佳决策，本文对相关文献和专家意见进行综述。妊娠期常见症状（如乏力和气促）或血常规改变（如WBC升高、贫血和血小板减少）与AL症状重可能导

2、致AL诊断和治疗延迟。外周血涂片中原始细胞升高提示白血病的可能，需完善骨髓穿刺检查。妊娠期可以进行骨髓穿刺和骨髓活检，并常规完善血常规、外周血涂片、维生素为2、叶酸、铁蛋白、凝血功能、肾功能和肝功能检查。妊娠患者AL诊断标准与非妊娠患者相同，依据WHO造血和淋巴组织肿瘤分类。当疑诊白血病时，须完善骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测，以明确诊断和分型。二、治疗妊娠期AL治疗方案的制定受胎龄、AL类型、孕妇病情、胎儿情况、患者及家属对母胎的态度等多种因素影响。AL增加孕妇弥散性血管内凝血（DIC ） （ 7.6% ）、产后出血（7.2% ）、静脉血栓栓塞（5.8% ）、孕产妇死亡

3、（4.1%）等风险，同时增加孕妇血制品输注（33.3% ）,以及早产（14.78% ）、宫内胎儿死亡（2.06% ）等胎儿并发症。因此,患者治疗前需多学科协作评估治疗对孕妇和胎儿的风险及获益，并与患者和家属充分沟通，共同决策治疗方案。妊娠期AL患者的治疗策略通常取决于诊断AL时的孕期 妊娠早期（12周）、妊娠中期（1327+6周）、妊娠晚期（228周）。在妊娠早期，化疗可致自然流产、死胎和严重胎儿畸形的风险增加10%20%。此期接受化疗，最重要的危害是化疗药物可能导致胎儿畸形，还可抑制妊娠早期人胎盘滋养细胞迁移和增殖，可能导致低出生体重儿。根据国际共识会议的管理指南、英国血液学标准委员会、德国

4、癌症研究中心、Brenner. Milojkovic等推荐，妊娠早期必须与患者及家属充分沟通治疗性流产的必要性，应首先建议治疗性流产终止妊娠。当孕妇血小板和凝血功能在安全范围内，宜择期终止妊娠。通常推荐血流动力学稳定的患者在妊娠早期终止妊娠后，宜尽快接受治疗，方案同非妊娠患者。若病情危重且发生DIC ,应在支持治疗的同时开始诱导治疗，待病情稳定后再终止妊娠。在妊娠中晚期 化疗可能相对安全 化疗致胎儿先天畸形风险仅约3%。尽管会增加胎儿宫内发育迟缓、死胎等风险，但化疗导致妊娠中期（9.7% ）及晚期（0% ）死胎和自然流产发生率低于妊娠早期（37.5% ）。根据英国血液学标准委员会推荐，在患者及

5、家属、产科医师、血液科医师和新生儿医师仔细讨论化疗和分娩时机后:妊娠1324周诊断的AML患者,应考虑开始诱导治疗并允许继续妊娠。妊娠24-32周诊断的AML患者，需评估胎儿暴露于诱导治疗的风险与择期分娩早产风险的利弊。天津医科大学总医院张慧英等建议，如已发生DIC ,除非出现产科急症或近预产期，尽可能先诱导治疗，纠正DIC后再终止妊娠。妊娠期超过32周后诊断的AL患者，若一般情况尚好，并无DIC表现，一旦胎儿成熟，产科医师应尽快制定择期分娩计划，成功分娩后再开始诱导治疗。妊娠36周后应避免化疗，建议择期分娩。剖宫产或阴道分娩后尽快予后续治疗，治疗方案同非妊娠患者。2 .AL常用药物对母胎影响

6、：任何细胞毒性药物可致母亲和胎儿可逆性全血细胞减少和脱发，避免用于妊娠35周后或计划分娩23周内；宫内暴露于细胞毒性药物后,早产（11.8% ）和小于胎龄儿（24.2% ）比例增加。治疗AL的药物对母胎的影响和建议见表1。表1治疗急性白血病的药物对母胎的影响和专家建议药物疾病影响建议阿糖胞昔AML、ALL意环类药物AML、ALL妊娠早期：先天畸形（常见肢体和耳畸形）短暂血细胞减少、宫内发育迟缓、宫内死胎和脓毒症致新生儿死亡，风险较小妊娠早期：肢体畸形妊娠中晚期：子痫前期，宫内发育迟缓，宫内死胎，流产（尤其伊达比星）伊达比星可致新生儿心肌病妊娠中晚期：治疗同非妊娠患者.阿霉素：ALL首选柔红霉素

7、/表柔比星：AM L推荐;ALL次选伊达比星：禁忌,产前胎儿心脏超声监测心脏毒性羟基服AML不建议用初诊WBO10动物研究:先天畸形人体0x109/l ,化疗前用可能研究：自然流产改善预后碑衍生物APL全反式维甲酸APL动物研究：严重胚胎毒性和致畸性致畸率85%,胎儿严重颅面、心脏、中枢神经系统和胸腺异常及流产率增加禁用妊娠中晚期：治疗同非妊娠患者门冬酰胺酶 ALL糖皮质激素（地ALL塞米松、泼尼松）环磷酰胺ALL甲氨蝶岭ALL6-筑瞟岭ALL酪氨酸激酶抑制剂ALL动物研究：胎儿骨骼畸形人体研究：暂无单药数据，联合化疗可致低出生体重儿；可能增加血栓风险动物研究：妊娠早期，口唇裂风险增加3.4倍

8、人体研究：胎膜早破、妊娠糖尿病和高血压风险增加单药使用，非特异性致畸率55%妊娠早期：先天畸形和流产风险增加妊娠中晚期：剂量10 mg/周时，氨蝶岭综合征（颅骨发育不全、眶距增宽、鼻梁宽、骨化延迟、小颌畸形和耳畸形）单药治疗风险未知妊娠早期联合化疗致畸率30%仅在有明确指征且获益大于风险时谨慎使用监测新生儿是否出现肾上腺功能不全和感染妊娠中晚期：治疗同非妊娠患者胎龄2028周：不用妊娠晚期：治疗同非妊娠患者.妊娠早期：谨慎使用妊娠中晚期：治疗同非妊娠患者动物研究：伊马替尼、尼妊娠早期：禁忌妊娠中洛替尼和达沙替尼具有胚晚期：尽可能避免胎毒性；伊马替尼和达沙替尼可致先天畸形人体研究:流产和先天畸形

9、（肾脏、消化道、脑、心脏及骨骼），妊娠早期风险最高长春新碱ALL无先天畸形或神经毒性报道证据缺如注：AML :急性髓系白血病；ALL :急性淋巴细胞白血病；APL :急性早幼粒细胞白血病3 .妊娠期各种类型AL的治疗:（1 ）AML （非APL）:妊娠早期诊断的AM L患者终止妊娠后，诱导化疗方案同非妊娠患者。妊娠中晚期诊断的AML患者推荐柔红霉素（60 mg/m2第1、3、5天）联合阿糖胞昔（100 mg/m2持续输注第1 7天或第1 10天）作为标准诱导化疗方案，根据孕妇实际体重进行剂量调整，定期监测胎儿心脏功能和是否发生先天性发育异常。Horowitz等对138例妊娠期AML患者进行系统

10、评价，对于接受阿糖胞苗联合意环类药物为基础方案的患者，妊娠中期、晚期和产后接受治疗的CR率分别为83%(29/35 )、80% ( 8/10)和 100% ( 12/12 ),高于其他诱导方案;接受该方案患者OS率为79% ,不低于非妊娠者；活产率为86.8%(46/53 );宫内暴露于化疗的新生儿中，低出生体重儿为36% ,并发症发生率为21%( 12/58 ),包括畸形4例(动脉导管未闭、脑积水、室间隔缺损各1例，未指明1例)，血液学并发症3例(贫血、中性粒细胞减少、母体血型不合免疫溶血性贫血各1例)，神经系统不良事件2例(颅内出血、抽搐各1例)，呼吸系统并发症5例(肺炎或呼吸窘迫)，脓毒

11、症和肝肿大1例，颅内出血导致胎儿死亡1例。Chang等系统评价83例妊娠期AML患者及其85例胎儿，宫内胎儿均暴露于阿糖胞昔，47例暴露于柔红霉素，8例暴露于伊达比星，阿糖胞苗联合柔红霉素引发胎儿缺陷率和死胎率分别为8.5%唐氏综合征、9号染色体倒位、先天性左眼虹膜与后角膜粘连、尿道下裂各1例)和6.4% ,而阿糖胞昔联合伊达比星分别高达28.6% (肢体缺陷2例)和12.5% ,故推荐阿糖胞昔联合柔红霉素用于妊娠中晚期诊断的AM L患者。关于移植，中危和高危AML患者，若有合适供者，应按分娩后尽早行异基因造血干细胞移植的方案安排治疗和分娩。(2) APL:全反式维甲酸(ATRA )和三氧化二

12、碑(ATO )均有强致畸性。在妊娠期发生APL相当罕见，仅有少量回顾性研究和病例报道。若患者高度怀疑APL或出现DIC或高白细胞血症，不论胎龄，尽早予以ATRA ,病情稳定后治疗性流产。在妊娠早期，APL患者终止妊娠后，诱导治疗方案同非妊娠患者。在妊娠中晚期，低中危APL患者推荐ATRA单药诱导治疗,高危APL或无法通过实时定量PCR监测PML-RARo/K平的患者推荐ATRA联合柔红霉素为基础的化疗。在系统评价71例妊娠期APL患者中，诱导治疗包括ATRA、意环类药物和阿糖胞昔的各种方案，58例可评估患者中93.1%达CR ;母胎并发症包括早产（46% ）、自然流产/治疗性流产/宫内死胎（3

13、3.3% ）和其他新生儿并发症（25.9% ） ; ATRA组与非ATRA组的胎儿并发症发生率相当43.3% （ 13/30 ）对20.0%（2/10） , P=0.27。汇总三项国内研究，11例妊娠中晚期低中危APL患者在终止妊娠前采用ATRA单药治疗,9例CR ,2例部分缓解,10例胎儿均存活，无先天畸形，1例治疗性流产、无先天畸形。分娩后宜尽快后续治疗，高危APL患者接受ATRA联合柔红霉素及阿糖胞昔化疗，非高危APL患者接受ATO联合ATRA。妊娠中晚期接受ATRA治疗的孕妇，宜密切监测胎儿心功能指标，因有报道可逆性胎儿心律失常和其他心脏并发症。妊娠期APL患者的早产儿中，最常见新生儿

14、并发症为呼吸窘迫综合征（12/47 ），除2例分娩后早期死亡（Potters综合征和肺出血），其余新生儿均预后尚可。（3）ALL:妊娠期ALL治疗的报道非常有限。根据国际共识会议的管理指南、Brenner. Milojkovic等推荐：妊娠20周前，应终止妊娠,之后开始常规化疗。因为妊娠早期ALL患者化疗可导致自然流产、肢体畸形、肺部畸形、食道闭锁、死胎及继发肿瘤等严重不良结局。妊娠邻近20周，建议单用泼尼松1 2周，使患者进入妊娠20周后接受化疗。妊娠20周后，采用化疗方案同于非妊娠ALL患者，但不宜使用甲氨蝶岭，直到妊娠晚期。妊娠邻近32周，建议单独采用泼尼松的类似方案，直到分娩。对于妊娠中晚期诊断ALL的患者接受化疗的结局，Ticku等对17例患者进行文献综述，大部分方案包含意环类药物、长春新碱和糖皮质激素，12例缓解，3例复发，5例死于病情恶化；胎儿和新生儿并发症包括死胎、宫内发育迟缓、高胆红素血症、呼吸窘迫和早产各1例，短暂全血细胞减少2例。Zaidi等的研究显示,妊娠中晚期ALL患者接受标准联合化疗对胎儿长期生长发育无严重影响，但妊娠中晚期胎儿暴露于化疗药物常与宫内发育迟缓和低出生体重儿相关。Ph+ALL少有妊娠期报道。Mainor等报道1例妊娠24周的Ph+ALL患者,采用hyperCVAD （环磷酰胺、地塞米松、阿霉素、长春新碱）联合伊马替尼治疗，孕30周剖宫产