2022慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展全文.docx

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1、2022慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展(全文)摘要慢性血栓栓塞的市动脉高压主要见于肺栓塞的并发症，特征是毛细血管前性肺血流动力学变化，伴有慢性血栓性肺血管闭塞。其症状缺乏特异性,3个月以上的规范抗凝治疗后，影像学有肺血栓栓塞的证据，经右心导管证实存在肺动脉高压可做出诊断。肺动脉内膜剥除术是首选的治疗方法。利奥西呱是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于不能手术或肺动脉内膜剥除术后持续性肺动脉高压的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的靶向药物。除药物治疗外，球囊肺动脉成形术是治疗不能手术患者的有效手段。慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonaryhype

2、rtension , CTEPH)属于毛细血管前性肺动脉高压，是急性肺栓塞的一种并发症,其发生率为0.4%6.2%1,2,也是导致右心衰竭和死亡的重要原因。全球每100万人中平均有4人会发生CTEPH3,患者常表现为进行性呼吸困难、运动耐量下降等非特异性的症状。随着病情进展，可出现颈静脉怒张、右心室抬高、S2心音固定分裂、劳力性心绞痛、晕厥、水肿等肺动脉高压和右心衰竭的表现。第六届世界肺动脉高压研讨会将CTEPH归为第四大类肺动脉高压，在3个月以上的规范抗凝治疗后，肺通气灌注扫描存在2个段以上、呈肺段分布的灌注缺损且CT肺动脉造影和/或肺动脉造影提示慢性血栓栓塞征象,经右心导管测得的静息平均肺

3、动脉压(mean pulmonary arterialpressure , mPAP)20 mmHg(l mmHg = 0.133 kPa)，肺毛细血管楔压3WU(1 WU=80 dynesscm-5),并排除其他疾病可诊断为CTEPH4OCTEPH的特征是肺大血管血栓栓塞，合并肺小血管病变。肺血栓栓子阻塞肺动脉主干、段或亚段，未能完全溶解，在肺血管床内形成慢性、纤维化、限流性机化血栓，血管生成缺陷、纤溶受损和内皮功能障碍共同导致肺血管重构1。近端血管和小血管阻塞增加PVR ,导致进行，的市动脉高压、右心衰竭和最终死亡5。CTEPH是一类有可能被治愈的肺动脉高压所有患者都应该在具备专业知识和设

4、施的高级中心进行评估和管理，一经诊断，可考虑的治疗手段有肺动脉内膜剥除术(pulmonary endarterectomy , PEA)、靶向药物、球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty , BPA)及肺移植。1 PEAPEA 的指征为 PVR300 dynesscm-5 , mPAP30 mmHg ,纽约心脏病协会(New York Heart Association , NYHA)功能分级m IV级,也同样适用于有症状的慢性血栓栓塞性疾病患者。慢性血栓栓塞性疾病具有与CTEPH相似的症状和灌注缺陷，但在静息状态下没有肺动脉高压。对合并运动性动脉高压的慢

5、性血栓栓塞性疾病患者行PEA治疗，可减少死腔通气量，防止肺动脉高压的进展。PEA的目的是从肺动脉中去除栓塞物以降低PVR，该手术提供了唯一的治愈机会，是可手术CTEPH患者的首选治疗方法。随着外科技术的进步和器械的发展，已经可以对更远的分支血管实施PEA治疗，但远端节段和亚节段性病变的识别和处理仍具有挑战性。加州大学圣地亚哥分校根据栓塞的位置建立了手术分级系统6:。级，CT肺动脉造影未发现明确的栓塞证据；I级，栓塞病变起始于主肺动脉；口级，起始于肺叶分支；印级,起始于段分支；IV级,起始于亚段分支。m、IV级病变的手术剥除技术要求更高，难度更大，也更易发生并发症，但成功手术仍可改善患者的血流动

6、力学。PEA可改善患者的血流动力学（PVR和mPAP降低）、NYHA功能分级及右心室重构，是CTEPH患者的独立生存预测因子。术者的经验、技术水平是影响患者预后的主要因素。近年来，一些较成熟的中心CTEPH患者PEA术后3年存活率可达90%5,而未接受手术的患者仅有70%o关于PEA术后长期结果的报告较少，加州大学圣地亚哥分校报告的5年和10年生存率分别为82%和75%，住院死亡率仅为2.2%60与其他心胸外科手术类似，PEA术后，患者可能发生肺不张、胸腔积液、心包积液、膈肌功能障碍和心律失常等并发症。再灌注肺水肿和残余肺动脉高压是其特有的并发症，并与病死率增加有关。再灌注肺水肿是一种非心源性

7、高通透性肺水肿，表现为术后轻度低氧血症至严重出血性肺水肿,可发生于9.6%的PEA术后患者，这就要求手术中心具备使用体外膜氧合作为生命支持的条件8。PEA可能无法处理阻塞的远端血管床，从而导致残余肺动脉高压，这些患者发生再灌注肺水肿和右心衰竭的风险增加。2药物治疗2.1 抗凝药物CTEPH患者复发血栓/栓塞的风险很高，终生抗凝是治疗的基石。抗凝剂只能预防新的血栓形成，并不能治疗已存在的栓塞和肺动脉压升高。虽然已经证实了新型口服抗凝剂(novel direct oral anticoagulants , DOACs)在静脉血栓栓塞和心房颤动应用中的安全性、有效性和优越性，但在CTEPH治疗方面，

8、维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists , VKA)仍是首选。目前尚缺乏DOACs在CTEPH治疗中的一致数据。Sena等9对501例患者的回顾性分析发现,DOACs组的全因死亡率、出血并发症及静脉血栓栓塞症复发率均低于VKA组。然而，英国的一项对1 000例患者进行的大型回顾性研究则显示，抗凝剂的选择虽然并不会影响PEA手术效果及出血事件的发生率，但DOACs组患者静脉血栓栓塞症复发率(4.62%)较VKA组(0.76%)更高10。需要更大规模的前瞻性试验来确定DOACs在CTEPH应用中的有效性和安全性。2.2 靶向药物CTEPH患者存在与特发性肺动脉高压患者相似的肺微

9、血管功能障碍和血管重构，对于不能手术或PEA术后残留血管病变的CTEPH患者，推荐肺动脉高压靶向药物治疗。可溶性鸟甘酸环化酶激动剂利奥西呱是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于治疗不能手术CTEPH或PEA术后持续性/复发性肺动脉高压的药物。它以NO-sGC-cGMP途径为靶点,具有双重作用模式,一方面可以增加sGC对内源性NO敏感性，另一方面也可不依赖于NO而直接刺激sGC,从而使cGMP产量增加11。利奥西呱可降低PVR、N-末端脑利钠肽原，改善患者的血流动力学和运动能力口2,并且在长达1年的时间内显示出持续的益处13。一些单中心研究显示，磷酸二酯酶一5抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列腺素类

10、药物对CTEPH患者也有一定的疗效，为CTEPH的联合用药治疗提供了依据。双重内皮素受体拮抗剂马昔腾坦的一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现,马昔腾坦可以改善CTEPH患者6分钟步行距离、N-末端脑利钠肽原和PVR14,正在进行的MERIT-2研究将为马昔腾坦的长期安全性和有效性提供数据支持(ClinicalTrials.gov identifier NCT02060721)o meta 分析发现,与安慰剂相比,波生坦可改善CTEPH患者的PVR15O在研的前瞻性研究将进一步阐明波生坦在PAH和CTEPH患者中对心肌代谢和灌注的影响(ClinicalTrials.gov identifier N

11、CT02970851)o 磷酸二酯酶-5 抑制剂西地那非可使不能手术的CTEPH患者的肺血流动力学和运动能力得到改善16。前列环素类似物曲前列尼尔是治疗肺动脉高压的有效药物，长期皮下注射曲前列尼尔可使重度不可手术CTEPH患者的血流动力学、NYHA功能分级、6分钟步行距离和N-末端脑利钠肽原含量呈浓度依赖性的改善，为印级或IV级的患者以及其他疗法不耐受或需要联合治疗的患者提供了一种非肠道的治疗选择1刀。一项日本的临床研究发现，司来帕格单药治疗可降低CTEPH患者的PVR18O SELECT是目前正在开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究司来帕格在不能手术的CTEPH患者中的有效

12、性和安全性(ClinicalTrials.gov identifierNCT04082091)o希望越来越多的研究能够为临床医师治疗CTEPH提供新的循证学证据，进一步降低患者的危险分层，延长患者生命。PEA术前接受靶向药物治疗的患者和仅进行支持治疗的患者之间总存活率的差异无统计学意义。然而，在以低心输出量(3.7 L/min)为特征的CTEPH患者中,术前接受靶向药物治疗的患者1年生存率达89.1% ,未接受靶向药物治疗的患者为64.1%19e但是，药物治疗所致的手术延迟问题不容忽视。3 BPA1988年，首次报道BPA用于治疗CTEPH患者，但早期BPA术后再灌注肺水肿的发生率超过50%2

13、0,导致该手术被放弃多年。近年来，在肺静脉狭窄治疗方面的技术进步和经验积累，使得BPA主要并发症的发生率明显降低，住院死亡率也从5.6%下降至不到2%21,越来越多的中心逐渐开展BPA来治疗不能手术的CTEPH患者。BPA是将导丝经右侧颈内静脉或股静脉置入，当导丝准确穿过病变部位后，选择合适直径(2.02.5 mm)的球囊导管对靶病灶进行扩张以开放阻塞的血管或扩大狭窄，恢复肺血流量22。其目的是改善患者的血流动力学和肺灌注，降低右心室后负荷，预防右心室衰竭。与PEA不同的是,BPA治疗只是将栓塞物压在血管壁上，并未从动脉中移除，因此需要重复扩张才能达到最佳的血流动力学效果，重复次数取决于病变的

14、位置、血管狭窄的严重程度以及患者对治疗的反应。远端阻塞不能手术的CTEPH患者、PEA术后残留病变或持续性/复发性肺动脉高压的患者、PEA的风险/收益上坏满意的患者(如病变轻但血流动力学障碍重，或存在合并症手术风险大等)、PEA早期失败后需要抢救性血管成形术的患者均可选择BPA治疗22。BPA术后患者的NYHA功能分级、6分钟步行距离、血流动力学、右心室功能均有不同程度的改善，并发症发生率和术后死亡率较低23,24。比较发现，对于无法手术的病例，BPA的疗效和安全性与行PEA术的病例相似25。患者的5年生存率(98.5%)明显高于仅接受药物治疗(82.0%)的患者26。BPA在年龄0.05 ;

15、1年全因死亡率分别为0%和3.2% , P0.05)27oCTEPH的血管病变，除了根据栓塞部位分级外，Kawakami等28根据血管造影表现建立了新的分类标准：A型，环状病变；B型，网状病变；C型，不全病变；D型，完全病变；E型，扭曲病变。A型环状病变和B型网状病变行BPA治疗的成功率接近100% ,并发症发生率低；C型成功率约为90% ; D型完全病变和E型扭曲病变成功率最低( 50%),并发症发生率高。这一新的分类可以帮助预测BPA的效果和发生并发症的风险，改进治疗策略。BPA常见并发症包括肺动脉损伤、再灌注肺水肿、肺出血和出血性胸腔积液23。导丝穿孔是最常见的肺动脉损伤，通常是由导丝深入外周小分支引起。再灌注肺水肿多于术后24