2022微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗全文.docx

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1、2022微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗（全文）摘要微卫星高度不稳定MSI-H结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10% 15% ,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。既往研究显示，早中期MSI-H结直肠癌预后佳，但晚期患者预后差，对化疗不敏感。程序性死亡蛋白4（ PD-1 ）抗体的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局，不仅在后线治疗获得良好疗效，而且在一线治疗中疗效也显著优于传统的化疗联合靶向。如何克服原发和继发性耐药是提高MSI-H转移性结直肠癌疗效的关键问题,常用的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成、以及局部治疗（手术、放疗、介入）等。值得注意的是，免疫治疗存在一定的终身

2、毒性甚至致死性毒性反应，须严格把握新辅助免疫治疗的适应证。MSI-H优势人群接受新辅助免疫治疗后，可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解（cCR ）率。因此，对有强烈保肛意愿，新辅助免疫治疗后严格评价为cCR的MSI-H患者，等待观察策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。结直肠癌领域辅助免疫治疗的研究也正在如火如荼地开展，其结果值得期待。自2014年以程序性死亡蛋白T （ programmed death-1 , PD-1 ）单抗为代表的免疫治疗被批准上市以来，这种新的治疗手段一路攻城夺寨，显著地改变了多数恶性肿瘤的治疗格局。2015年，美国学者Le等1

3、首次报道了免疫检查点抑制剂治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectalcancer ,mCRC )的突破性进展，从此开启了结直肠癌免疫治疗的新征程。但遗憾的是，在结直肠癌患者中，能够从免疫治疗获益的人群仍非常有限。尽管有为数不多的小样本研究提示，联合治疗策略有望突破目前的瓶颈,但是这些数据仍然是非常初步的，亟需要更多的研究来证实。本文将就微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high , MSI-H )结直肠癌免疫治疗的相关问题进行讨论。一、免疫治疗效果预测标志物1 .错配修复蛋白(mismatch repair, MMR )或微卫星不稳定(

4、MSI)状态：与多数实体肿瘤不同的是，程序性死亡蛋白配体T ( programmed deathligand-1 ,PDL1 )表达水平并不能有效筛选结直肠癌免疫治疗获益人群。迄今为止，MMR或MSI状态仍然是预测结直肠癌免疫治疗疗效的最重要的分子标志物。KEYNOTE-028研究探索了 PD-L1表达水平在接受PD-1单抗治疗mCRC患者中的疗效预测价值，研究入组了 23例经标准治疗失败的mCRC患者，最后仅有1例患者获得肿瘤应答，进一步的分子特征分析确认该患者分子分型为MSI-H 2 在KEYNOTE。6研究中，经标准治疗失败mCRC中的错配修复缺点mismatch repair defi

5、cient,dMMR )或MSI-H患者使用PD1 (帕博利珠单抗)后,客观缓解率(objective response rate , ORR )高达 40%，而错配修复正常(mismatch repair proficient, pMMR )患者中无一例有效1,31随后的CheckMate-142研究同样也证实了 dMMR或MSI-H人群是PD-1单抗免疫治疗获益的优势人群4 。由此可见，只有MSI-H或dMMR患者才可能从PD-1单抗治疗中获益。遗憾的是，结直肠癌中MSI-H人群仅占10%-15% ,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。因此，大多数mCRC患者并不能从PD-1单抗治疗中获益

6、。尽管dMMR或MSI-H结直肠癌患者是PD-1单抗治疗的优势人群但是多数研究显示，PD1抗体单药治疗的有效率为30%40% 3-5 L研究显示，部分dMMR患者PD-1单抗治疗疗效欠佳可能与MMR状态的误判有关67 另一方面，MSI和MMR状态的一致性也与疗效密切相关，当MSI与MMR状态不一致时，ORR显著降低。2 .肿瘤突变负荷(tumor mutational burden , TMB ):这是一个与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物。在27种不同肿瘤类型中，抗PD-1或PD-L1治疗的ORR与TMB高度相关8 虽然TMB与MSI-H具有高度的一致性，但是仍有一部分患者表现为微卫星稳

7、定(microsatellite stability , MSS )但 高 TMB (TMB-high , TMB-H )oPOLE基因编码的DNA聚合酶E可参与DNA复制和修复,POLE突变会导致DNA复制和修复功能障碍，从而产生大量的突变。已有研究报道，POLE突变的MSS患者能够从PD-1单抗治疗中获益，但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1% 9 值得注意的是，并非所有POLE突变都会导致TMB+4 , POLE突变不伴有TMBH的患者很可能不能从免疫治疗中获益。还有一部分TMB-H的MSS患者并非POLE突变所致，这类患者能否从PD-1单抗治疗中获益仍需进一步研究。值得注意的是，TMB

8、亦可作为接受PD-1抗体治疗的MSI-H结直肠癌患者的疗效预测标志物。在一项纳入22例（其中19例为帕博利珠单抗）接受PD-1或PD-L1治疗的mCRC患者研究中，13例TMB-H患者全部获得客观缓解，而9例低TMB患者中6例治疗出现肿瘤进展；中位随访时间超过18个月，高TMB患者中位疾病无进展生存（progression freesurvival , PFS ）仍未达到，而低TMB患者中位PFS为2个月10 1研究者在18 140例mCRC分子分型数据库中分析认为，区分MSI-HmCRC的TMB理想界点是35分位数（37.4个突变/Mb 这项研究的意义在于，使用TMB标志物可以进一步筛选出能

9、够从PD-1抗体治疗中获益的MSI-H患者。对于MSI-H但是低TMB者，需要考虑联合治疗或者二、MSI+I结直肠癌免疫治疗布局1 .后线治疗：免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关。在经过多线治疗后，患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏，因此理论上更早使用免疫治疗可能获得更好的疗效。经标准治疗失败的mCRC患者，接受PD-1单抗治疗的ORR为30%40% 3-5 L而在CheckMate-142研究中，PD -1抗体联合CTLA M单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR为55% 3 1 PD-1抗体联合小剂量CTLA-4单抗用于一线治疗的ORR达到69% 3 1值得关注的是，NIC

10、HE研究发现，早中期的MSI-H患者使用PD-1单抗联合小剂量CTLA-4单抗新辅助治疗6周后 所有dMMR患者都得到显著的肿瘤退缩，其中60%为病理完全缓解(pathologicalcomplete response , pCR ) 11 1这些小样本的研究都提示，免疫治疗早期介入疗效更佳。2 .一线治疗：KEYNOTE-177研究在2020年6月的ASCO年会上首次以重磅研究摘要的形式惊鸿亮相5 L该研究显示，一线帕博利珠单抗相较于标准化疗显著延长 MSI-H 或 dMMR 的 mCRC 患者的 PFS 12 KEYNOTE-177 研究给晚期结直肠癌一线治疗的格局带来革命性的改变，首次中

11、期分析结果公布后即火速获FDA批准。KEYNOTE-177研究是一项多中心、随机对照、开放性三期临床研究，评估了帕博利珠单抗单药对比标准疗法一线治疗分子分型为MSI-H或dMMR的mCRC的疗效和安全性。该研究入组307例218岁、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG )评分为 0或1的MSI -H或dMMR的mCRC患者。按1 ： 1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组和标准治疗组包括mF0LF0X6方案（氟尿口密咤、亚叶酸钙及奥沙利粕X mF0LF0X6联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗;FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸钙、

12、氟尿口密咤FOLFIRI联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗L持续治疗直至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性，或由患者或研究者决定退出治疗或完成35个周期（仅帕博利珠单抗组）的治疗；但一线接受化疗的患者在确认疾病进展后，可交叉至帕博利珠单抗组。主要研究终点是OS和PFS （ RECIST1.1 ,中心评估），研究结果显示，经过中位时间为32.4 （ 24.0-48.3 ）个月的随访后，帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月（95%CI : 5.4-32.4 ），化疗组为8.2个月（95%CI :6.110.2）,研究组较化疗组延长1倍（HR :0.60 ;95%CI :0.45-0.80 ; P=0

13、.000 2%帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3%，化疗组则分别为37.3%和18.6%。帕博利珠单抗组患者的总缓解率为45.1%，化疗组为33.1%。值得注意的是,帕博利珠单抗组2年持续缓解率高达83% ,而化疗组仅为35%。在安全性方面，帕博利珠单抗组治疗相关的不良事件发生率（79.7%比98.6% 3级的治疗相关不良事件发生率（21.6%比66.4% ）均明显低于化疗组。帕博利珠单抗单药治疗与化疗组的OS差异未达到统计学意义（HR :0.74 ,P=0.035 9 X即使如此，这一结果仍具有非常重要的临床意义。这是因为接近60%的化疗组交叉接受了 PD-

14、1或PD-L1免疫治疗，这势必会影响到最终的OSo在这样的情况下，P值与预设的单侧”直小于0.024 6非常接近，帕博利珠单抗治疗仍显示出降低死亡风险的趋势，这说明MSI-H的患者在后线仍然对PD-1单抗治疗有效；同时，这也提示，对于MSI-H或dMMR结直肠癌患者ZPD-1抑制剂或许应该更早应用。此外，本研究中，随访近4年的时间，研究组的中位OS仍未达到，这些患者有一部分可能是被完全治愈的；整体的缓解持续时间也还未达到。因此，KEYNOTE-177研究进一步确认了 PD-1抑制剂在MSI-H结直肠癌中的一线治疗地位。KEYNOTE-177研究结果和既往MSI-H结直肠癌免疫治疗的结果提示，免

15、疫治疗不仅能够显著改善患者的预后，而且能够治愈部分患荀5 ,12 1尽早使用PD-1单抗的重要性不仅在于可能提高治愈的人群比例，而且在于能够使部分患者避免接受化疗。无化疗生存不仅显著降低治疗毒性、改善生活质量，而且显著降低医疗资源的耗费。因此，对于免疫治疗的优势人群，我们应该追求治愈和无化疗生存。三、MSI4H结直肠癌原发性耐药及对策1.原发性耐药：原发性耐药是MSI-H mCRC免疫治疗疗效主要的影响因素。KEYNOTE-177研究显示,29%的MSI-H mCRC患者接受帕博利珠单抗后出现原发性耐药。因此，准确识别原发性耐药人群是提高疗效的关键。既往研究显示，分子检测的准确性以及MSI和MMR状态的一致性对疗程产生显著的影响。KEYNOTE-177研究仅要求患者满足MSI-H或dMMR ,入组患者的MMR免疫组织化学也无中心评估的要求，因此可能纳入部分MSI和MMR状态不一致的患者，导致疗效不佳，表现为原发性耐药。同时该研究的治疗评价采用传统的RECIST标准。众所周知，假性进展是免疫治疗中一个相对常见的现象，RECIST标准可能会将部分假性