2022最新LennoxGastaut综合征诊断治疗的中国专家共识全文.docx

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1、2022最新Lennox-Gastaut综合征诊断治疗的中国专家共识(全文)正文Lennox-Gastaut 综合征(Lennox-Gastaut syndrome , LGS )是一种儿童期发病的严重发育性癫痫性脑病，严重影响患者及其家人的生活质量川。LGS的主要特征为多种癫痫发作类型、脑电图(Electroencephalogram ,EEG )广泛性慢的棘-慢复合波(1.5 - 2.5 Hz )和智力障碍/发育迟缓(Intellectual disability/developmental delay ,ID/DD ) 1-2 o超过90%的LGS患儿为药物难治性癫痫3,预后差,很难达到

2、癫痫无发作4o新的抗癫痫发作药物(Antiseizuremedications , ASMs )的研究为LGS患者带来新的希望。LGS发病率为0.1 - 0.28/1000001,在欧盟、美国均被纳入罕见病目录。国外已有针对LGS的专家意见发布4,7,但国内目前仍缺乏专门的LGS诊疗相关专家共识或指南。因此，由中国抗癫痫协会创新与转化专委会专家牵头，邀请国内知名儿科、内科、外科相关专家代表，根据近年来国内外LGS临床实践及相关文献，共同制定本共识，旨在进一步提高中国LGS的规范化诊疗水平，使更多LGS患者获益。1 共识制定方法在共识形成过程中，充分参考中国抗癫痫协会、美国神经病学学会(Amer

3、ican Academy of Neurology ZAAN )/美国癫痫协会(AmericanEpilepsy Society ZAES ）、英国国家卫生与临床优化研究所（The NationalInstitute for Health and Care Excellence , NICE ）、苏格兰学院间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network z SIGN ）等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见，同时又检索了国内外专业数据库（知网、万方、维普、PubMed、Embase等）中截至2021年8月的相关证据。本共识参照AAN/AES

4、癫痫指南的补充材料所述证据等级（表1 ）和推荐意见类别（表2 ）对研究证据和推荐意见进行分类8。表1证据等级证据等级 描述I级在代表性人群中进行的随机对照临床试发,对干演措施进行斤法或客观的结果评估 相关的基线特征在治疗组之间工现并11基本相同.或者对差异进行适当的统计调谊,符合以下要求：a.隐蔽分配b.主要终点明确c纳入卅除标准明确d.充分考虑脱落（至少80%的注册受试者完成研究）和交叉数址足够低以M少偏倚的可能性对于声赛HE明种或两种药物有效E等效性试验.还需要以下内容*:作者通过定义等效性或非劣效性阈值明确说明要排除的具有临床意义的差异研究中使用的标准治疗方法与之前确定标准治疗疗效的研究

5、中使用的方法基本相似（例如.对于-种药物.给药方式、剂址和剂量调整与之前证明有效的方法相似）患者选择的纳入和排除标准以及标准治疗患者的结果与之前确定标准治疗疗效的研究具有可比性研究结果的解释基于考虑到脱落或交叉的符合方案分析n级在代衣性人群中进行干预的随机对照临床试总.采用Fi法或客观的结果评估,缺乏上述a e中的一条标准（见I级）或前晤性配对队列研究.在代我性人群中进行R法或客观结果评估,符合上述的be （见I级）相关的私纹特征在治疗组之间现并口框本相同.或者对差异进行适当的统计调整m级住代表性人群中进行的所杓痣他对照试验（包括明确的n然史对照或作为自身对照的患并）,火结果是独立评估的.或通

6、过客观结果测址独立得出的“n级 不符合I、n或m级标准的研究.包括共识或专家意见注：在等效性试验中，II级证据需要I级证据中的e1e3条。如果3条缺失任何1条，该等级将自动降为HI级*客观结果测量：不太可能受观察者（患者、主治医师、研究者）的期望或偏倚（如血检、管理结果数据）影响的结果测量表2推荐类别推荐意见分类描述A对于特定人群中的给定条件.确定为有效、无效或有害（或确定为有用/可愤测或无用/可预泅）需要至少两项一致的I级研究,B对于特定人群中的给定条件.可能有效、无效或有害（或可能有用/可隙测或无用/可预测）需要至少一项1级研究或两项一致的n级研究c对于特定人群中的给定条件.可能有效、无效

7、或有害（或可能存用/可情测或无用/可预测）需要至少,项n级研究或两项致的ni级研究u数据不充分或相互矛盾；鉴于目前的知识.治疗（测试,预测）是未经证实的在例外情况下，如果1 ）符合所有标准，2 ）影响程度大（相对改善率5 ,置信区间下限2 ）,则一项令人信服的I级研究可能足以满足A类推荐2 LGS概述2.1 流行病学中国目前尚缺乏针对LGS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道LGS发病率为0.1 -0.28/100000 ,在儿童中的发病率约为2/1000001o在所有癫痫患者中，LGS占比1%2%9,在儿童癫痫患者中，LGS占比可达4%10%,多发生于18岁儿童，以35岁最多见，男孩较

8、女孩更常见2,3,10。LGS是一种年龄相关性发育性癫痫性脑病，与婴儿痉挛症关系密切，部分LGS从婴儿痉挛症演变而来2。2.2 病因与临床表现LGS病因复杂多样，65%75%的患者病因明确，如脑发育异常、产期脑损伤、遗传代谢病、基因突变等9。LGS主要表现为多种类型的癫痫发作和智力障碍/发育迟缓，智力障碍/发育迟缓多呈进行，性加重2 o多种癫痫发作类型：最常见的发作类型有强直发作、不典型失神及失张力发作，也可有癫痫性痉挛发作、肌阵挛发作、强直-阵挛发作、局灶性发作和非惊厥性癫痫持续状态等2。最常见发作类型的表现如下：强直发作：出现在睡眠期，表现为躯体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩，肌

9、肉僵直，没有阵挛成分，通常持续210 s ,偶尔可达数分钟2 0强直发作是LGS最常见（占80%100% ）,也是最有特征性的发作类型11；不典型失神发作：表现为短时间的意识障碍，意识障碍程度较轻，可伴有运动症状（如自动症等），发作持续可能超过20 s2;失张力发作：表现为头部、躯干或肢体肌肉张力突然丧失或减低。临床表现轻重不一，轻者可仅有点头动作，重者则可导致站立时突然跌倒2,失张力发作可导致头部严重损伤；跌倒发作：跌倒发作易导致反复的外伤，对患者的生活影响较大12,包括多种癫痫发作形式如强直发作、肌阵挛发作、失张力发作等;非惊厥性癫痫持续状态：非惊厥性癫痫持续状态是LGS常见的发作形式，患

10、者表现为反应迟钝、语言及动作减少。EEG表现为23 Hz高波幅棘慢复合波、慢波持续放发。在EEG监测的情况静脉给予苯二氮草类药物后放电及临床得到改善则支持非惊厥性癫痫持续状态的诊断13。ID/DD : 20%60%的LGS患者在诊断时存在明显的智力障碍或发育迟缓，随着时间的推移，通常进行性加重，研究发现在发病5年内，75%99%的LGS患者都会存在严重的智力问题9。23辅助检查EEG，尤其是睡眠EEG对于LGS的诊断具有重要意义。头颅影像学,尤其是头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging , MRI）、血尿代谢检查、遗传学方面检测对于寻找LGS的病因具有重要意义。E

11、EG : LGS的EEG异常包括背景活动异常，发作间期EEG异常及发作期EEG异常。背景活动异常：多表现为频率减慢，节律差或表现为弥漫性 瞬段慢波；发作间期弥漫性1.52.5 Hz慢棘-慢复合波：弥漫性慢棘-慢复合波有时有左右交替不对称现象，无明确定侧、定位意义。但是若持续不对称，有定侧、定位价值，提示可能存在一侧结构方面的异常；睡眠中阵发性棘波节律：此种表现是LGS最具有特征性的EEG改变，多出现于非快速眼动(Non-rapid eye movement, NREM )期，表现为10 20 Hz低-高波幅的快节律爆发，持续0.510 s不等，若是时间持续5 s以上，可伴有强直发作。发作间期弥

12、漫性1.52.5 Hz慢棘-慢复合波(图1 )和睡眠中阵发性棘波节律(10 20 Hz )(图2 )是诊断LGS的必不可少的EEG特点。1 GHz/OMz 。平灯Jin onKI AT图1清醒期弥漫性慢棘慢复合波1 SHzZOHi1-F3C3-F3F2-F44-C4八-FTFT-W3Fr?n8-T4-rt-AVT2-1r，rerorc411.01 is ei 11:12图2睡眠中阵发性棘波节律头颅MRI:头颅MRI对于寻找导致LGS的病因（如脑肿瘤、皮质发育畸形、神经皮肤综合征、围产期脑损伤等）（图3 ）具有不可替代的作用，这些发现对于明确病因、指导治疗具有重要意义。H26图3 LGS患儿的头

13、颅MRIa.右侧额叶局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia, FCD );b.围产期脑损伤导致的双侧后头部软化灶遗传学检测:LGS的遗传性病因具有高度异质性，近年来发现CHD2、DNM1、CDKL5、SCN1 A、SCN2A、SCN8A、GRIN2B、ALG13、GABRB3、STXBP1等多个基因突变可导致LGS3-4O通过遗传学检测有助于明确病因,减少不必要的检查。目前遗传学检测的方法包括：T弋测序、二代测序遗传检测、染色体芯片(Chromosomal microarray analysis ,CMA 流测、高通量测序检测 CNV( Copy number v

14、ariation sequence ,CNV-Seq ),染色体核型分析等。LGS的遗传性病因具有高度异质性，若无明确表型指向某一特定疾病(如结节性硬化)，建议行患儿及其父母的三人家系全外显子组(Trio-based whole exome sequencing ,Trio-WES),若患儿除LGS的表现外尚伴有其他表型如多发畸形或者合并中重度发育迟缓/智力障碍、孤独症谱系疾病,建议同时行CMA或CNV-Seq检测，如考虑环形染色体20、染色体平衡易位等染色体芯片不能识别的染色体异常，加做染色体核型分析。根据病史、多种类型的癫痫发作及EEG ,诊断LGS并不困难,具有以下特点可诊断LGS :难

15、以控制的多种癫痫发作形式：强直发作(睡眠中)、失张力发作、不典型失神发作等，其中睡眠中的强直发作是LGS最常见、最具有特征性的发作类型癫痫发作常常难以控制特征性EEG表现：发作间期弥漫性慢棘波复合波（1.5 2.5 Hz ）及睡眠中的棘波节律;智力障碍/发育迟缓，常伴行为异常。但在临床工作中会碰到以下难题:疾病早期EEG表现尚不典型，如果出现了多种发作形式尤其是有强直发作或失张力发作时,要注意LGS的可能性,应该动态监测EEG ;发作类型识别困难：如睡眠中的强直发作，有时仅表现为躯干、肩部、颈部或面部短暂强直，难以被人发现，视频脑电图（VEEG ）对于识别此种发作具有重要作用14。当患者认知受累明显、对外界反应下降，且EEG间期表现为慢棘慢复合波时，识别不典型失神发作较为困难4