兽医药理学：4章作用于血液循环系统的药物.docx

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1、第四章作用于血液循环系统的药物Drugsactingonb1oodcircu1ationsystemOut1ine 作用于心脏的药物CardiOVaSCU1arDrugs促凝血与抗凝血药物CIottingandanticoagu1antsagents 抗贫血药物An1ianemiCdrugs第一节作用于心脏的药物CardiOVaSCU1arDrugs治疗心功能不全药物DrUgSusedtotreatheartfai1ure抗心律失常Antiarrhythmicdrugs一、治疗心功能不全药物慢性心功能不全，又称充血性心力衰竭（congestiveheartfai1ure,CHF）是各种病因引起

2、的多种心脏疾病的终末阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病（cardiomyopathyofover1oad）,此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降,最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为CHF。 通过代偿缓解症状，但失代偿导致病情恶化。影响心功能的因素：收缩性（钙离子浓度升高，收缩性加强）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）耗氧量；心率交感神经系统激活T胞内钙离子浓度升高，心肌损伤；血管收缩（后负荷增加）；心率增加（耗氧量增加）RAAS激活:AngII浓度增高（循环与局部组织

3、）一收缩血管、促NE释放，促进ETT生成生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌治疗充血性心力衰竭药物的分类： 肾素-血管紧张素-盛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素I转换酹抑制剂:卡托普利血管紧张素受体（AT1）拮抗药:氯沙坦醛固酮拮抗药:螺内酯利尿药强心或类：地高辛等血管扩张药:硝普钠B-受体阻断药（短期致心功能恶化,长期可改善心功能与血流动力学,与抑制交感神经有关）非贰类正性肌力强心药:氨力农、米力农等（磷酸二酯酶抑制药）钙拮抗剂强心昔（CardiaCG1ycosids）定义：是一类选择性作用于心脏，能加强心肌收缩力，统筹兼顾心脏功能的药物，主要用于治疗慢性心功能不全。兽医临床常用的强心甘类

4、药物：洋地黄（DigitaIis）、洋地黄毒音（Digitoxin）s地高辛（Digoxin）%毒毛花昔K（StrophanthinK）、喳巴因（Ouabin,毒毛花G）、强心灵（黄夹贰）（ThCVCtOSidUm、Thevetin）1 .化学结构强心甘=糖+甘元（配基）2 .构效关系（1）昔元：是强心背作用的关键部位留核上“0H”数目影响药动学（OH多极性高作用加强）毒毛花甘-K（4个“0H”）速效、短效洋地黄毒甘（1个“OH”）慢效、长效（2）糖：能增加分子极性，影响强心冢的药动特性。糖数目增加：作用加强稀有糖增加：在体内维持的时间长，若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短快作用类（Rapid

5、1yaction）:毒毛花首K（StroPhanthinK）、毛花丙甘（Cedi1anide）黄夹背（Theretin）、羊角拗首（Divaside）铃兰毒昔（Conva11atoxin）等适用于急性心力衰竭。慢作用类（S1ow1yaction）:洋地黄（DigitaIis）、洋地黄毒音（Digitoxin）,作用出现慢，持续时间长、蓄积性大、适用于慢性心功能不全（充血性心力衰竭，Congestiveheartfai1ure,CHF）3 .药理作用正性肌力作用（positiveinotropiceffect）即加强心肌收缩性（contracti1ity）：心脏收缩增强使每搏输出量增加，使心动周

6、期的收缩期缩短，舒张期延长，有利于静脉回流，增加每搏输出量。增加充血性心力衰竭的心输出量。:正性肌力作用使心脏体积缩小，导致心壁张力降低，从而使总耗氧量减少。减慢心率和房室传导：强心昔使心缩加强、循环改善，消除反射性刺激，心率恢复。利尿作用（肾血流量增加）：改善水肿对血管的作用：正常动物收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病动物强心甘抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加。（心衰患者通过增加前负荷以维持心输出量。强心式增加心肌收缩力，在同等心输出量时,可降低前负荷。同等前负荷，心衰病人心输出量明显降低）正性肌力作用机制增加兴奋时心肌细胞内Ca2+含量一正性肌力作用的基本机制。中毒机制（过量

7、）：酶活性抑制30%中毒（心律失常）细胞内失钾，心肌自律性升高对肾脏的作用：强心贰一血循环加强一肾血流量增多（利尿）钠-钾-ATP酶减少（肾小管细胞）一钠重吸收减少抑制RAAS系统4、几种常用强心或体内过程吸收率%起效作用作用消失时间半衰期消除方式肝肠循环%洋地黄毒昔90-1002-4小时3-10天5-7天肝代谢为主肾排27地高辛60-851-2小时1-2天33-36小时肾排60-90%7毛花昔C20-3010-301-1.5天33小时90-100%少毒花毛苜K2-55-106小时19小时100%肾排少5 .临床应用ThetreatmentofCHF（慢性心力衰竭） Artia1fibri11

8、ation（心房纤维性颤动） Supraventricu1artachycardia（室上性心动过速）6 .副作用 胃肠道反应，厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊色视障碍（黄、绿视） 心脏毒性,室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等中毒救治 停药血K+降低应补K+（口服或静滴）：快速型心律失常。与强心首竞争Na+-K+-ATP酹，减少强心昔与酶结合心动金鼠传导阻滞（阿托品）：作用于窦房结M2受体，提高窦房结的自律性，促进心房内传导苯妥英钠（阻止强心昔与受体结合）：强心甘引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心昔结合的Na-K-ATPiW解离下来，恢

9、及随活性；地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）：极严重中毒7 .给药方法TwoProCedUreS（经典）：第一步：短时间内给予足量以达全效量（即洋地黄化,全效量法，即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20%）第二步:逐日给予维持量以补充每日消除的剂量每日维持量给药方法Thequantityofdrugnecessarytoachievetheinitia1responseiscommon1ydesignatedasdigita1izationor1oadingdose（全效量）Thedai1ydoseneededtomiantenancethis1eve1oftherap

10、euticactionisca11edthemaintencedose（维持量）动物对强心苜的治疗作用和毒性反应存在显著个体差异，不能预先绝对准确地计算洋地黄化的剂量甚至维持量，因此，每次动物的洋地黄化应考虑制定个体化的给药方案，确保不会诱导毒副作用。Digita1ization（洋地黄化）:initia1administrationofa1argeamountofdigita1isinsevera1divideddosesoverare1ative1yshortperiod（24-48h）toquick1yachievethedesiredtherapeuticeffect（全效量）.Tre

11、atmentisthencontinueddai1ywithsma11erdosestomaintaintherapeuticefficacy（维持量）对于病情较重、较急的病例，首次应注射全效量的1/2,以后每隔两小时注射全效量的1/10,达到全效量（其指征是心脏情况改善，心率减慢接近正常，尿量增加）后，每日给1次维持量。维持量使用时间的长短，随病情而定，一般需12周或更长时间。强心药的合理应用强心式的合理应用：急性心功能不全：快作用类如毒毛花苜K,同时用强效利尿药利尿减轻心脏负担。CHF：慢作用类如洋地黄咖啡因的合理应用：黄喋吟类作用快，维持短，毒性小，增加心输出，降低静脉压，适用左心衰竭非

12、心脏性原因（中枢性，末梢性）引起的循环障碍用咖啡因，心脏性原因用强心贰肾上腺素的合理应用：心肌收缩力t,心输出量t,心率加快，剂量过大出现心律失常心肌耗氧增加致心肌缺氧，而强心贰使心脏仅耗少量氧，所以适用心力衰竭。肾上腺素只用于因传染病、药物中毒、溺水、麻醉药中毒等致的心跳骤停的急救。但卤代烧类麻醉药如氯仿、氨烷，水合氯醛等全麻时，心脏对肾上腺素特别敏感，禁肾上腺素二、抗心律失常药（AntiarrhythmiCDrugs）心律失常（CardiaCarrhythmia）:心脏自律性异常/冲动传导障碍均可引起心动过速、过缓/心律不齐。口快速型：心房纤颤，心房扑动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（

13、期前收缩）等缓慢型：完全性房室传导阻滞，窦性心动过缓等（阿托品或肾上腺素类药物治疗）快速型心律失常原因：1.心肌自律性较高；2.冲动传导障碍（一）心律失常的电生理学基础1心脏的自律性动物和人的心脏在适宜的实验条件下，尽管失去神经系统的支配，甚至于从机体内摘取分离出来（即离体心脏），它仍然能够保持其固有的自律性舒缩活动。无外来剌激的情况下，细胞本身发生激动的这种生理学性能称为自律性。在整体内，心脏的自律性活动是受自主性神经系统和体液因素所调节的。心脏要推动血液循环，必须有节律地跳动。心脏要保持有节律地跳动，必须有一个起搏点在不停地工作，心脏窦房结便承担了这个重要任务。在正常生理情况下，哺乳动物包

14、括人类在内的心肌起搏传导系统中自律性最高的是窦房结，它是心脏本身所固有的起搏点，是一个天然的起搏器。窦房结的自律性是在神经系统控制下工作的，心率的快慢取决于交感神经和迷走神经的张力，两种神经又受到中枢神经的控制。体力活动和情绪激动可影响其作用。各种末梢感觉亦可反射性地影响中枢的调节，其中以内脏反射（尤其是呼吸系统、心血管系统反射）比较重要。此外，窦房结的活动还司受血液中物理和化学性质的影响。内分泌腺尤其是甲状腺和肾上腺对窦房结和异位起搏点有直接和间接的作用。窦房结的自律性起搏频率应为每分钟IOO次以上。但是,在整体内受到神经的作用，而保持于每分钟70次左右的窦性心律水平，般称为窦性心律。在血管

15、壁、颈动脉窦、主动脉根部，右心房的大静脉入口处均有末梢感受器血管壁和血液内的物理化学因素均可通过上述部位反射性地影响起搏点的频率。窦房结就是在上述非常复杂的环境中，诸因素互相作用，互相调节下进行工作的。在病理情况下，由于窦房结的自律性降低或窦性兴奋传出受阻（窦房阻滞），或因其它部位的自律性升高时，窦房心律将为异位节律所取代，出现心律失常，将影响心脏的泵血功能。2 .心脏电信号的传导：窦房结一房室结一希氏束一普肯野纤维一心肌某一环节或多个环节出现异常除极,便会导致心律失常心肌细胞的跨膜电位是由膜两侧许多离子不均匀分布以及膜对它们通透性不同决定的，Na+,Ca2+,K+离子跨膜转运是形成心肌细胞动作电位的基础3 .正常心肌电生理心肌细胞膜电位 静息电位-9Qmv（心室肌、普肯野） 动作电位。相（快速除极）一Na+内流1相（快速复极期）一K+短暂外流2相（平台期）Ca2+和Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）一一K+外流4相（静息舒张期）非自律细胞一静息电位自律细胞一自动除极 离子通道：Na+、Ca2+、K+