GMP生产变更控制介绍.docx

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1、GMP生产变更控制介绍1什么是变更控制(ChangeeOntrOD在制药行业中，任何可能影响验证系统的工艺和程序的改变都称为变更(Change),涉及变更的管理称作变更控制(ChangeContro1),需要由质量机构(Qua1ityUnit)领导并由QP(Qua1ifiedPersons)批准。欧盟GMP指南的附件15将变更控制定义为：“在一个正式系统中发生的，由合格代表审查的那些拟议的，或者己经实施的变更，而这些变更可能影响到已验证的设施、系统、设备或者工艺。这种变更控制的目的是确定行动的必要性，以确保该系统稳定地处在一个经过验证的状态，并将此行为记录在案。”2变更的类型GMP的变更通常分

2、为两大类型：计划外变更(UnP1annedchanges)和计划变更(PIannedchanges)o计划外变更计划外的变更是指在需要变更之前未预见到的变更，通常因组织环境的变化而成为必需。计划外的变更是意外的,需要立即采取行动的变更。例如,如果产品因任何问题从市场上召回，则视为计划外变更。计划变更计划变更是通过适当的计划和固定的时间表来执行的变更。它的执行在适当的资源分配、批准和文档发生之前就己经计划好了。例如，假设一台机器要更换为另一台机器。在这种情况下，更换过程在执行之前就已计划好，包括获取开始工作的区域、移动机器和安装活动。又比如改变温度控制范围，这可能是通过之前批次中发现的偏差或者O

3、oS而做出的决定。变更在这种情况下成为了针对偏差或者OoS的CAPA(correctiveactionsandpreventiveactions)o按照变更对最终产品、工艺或系统的影响，GMP生产变更可分为：次要变更(MinorChanges)主要变更(MajorChanges)关键变更(Critica1Changes)次要变更(MinorChanges)次要变更会影响工艺的一部分，而不会影响最终产品的特性。例如，如果生产部门将混合机升级为高速机器，则此更改不会显著影响最终产品的特性。唯一的影响可能是对生产时间的影响，而所有其他参数保持不变。主要变更(MajorChanges)主要变更会影响产

4、品、设施、流程、系统或设备的CGMP特性。这些变化会影响过程的可靠性，可以通过适当的措施或测试程序来克服。例如，如果将某反应的温度从25土1C扩大为2550C,则它被可能会被归类为主要变更。关键变更(Critica1Changes)关键变更有可能会严重影响产品质量，导致产品的CQA受到影响(不一定是负面影响，也可以是为了工艺优化而有意引进的关键变更)。例如更改某一原材料的供应商，这可能构成关键变更。3变更控制的监管处理欧盟GMP指南第5.23章规定如下：“对制造过程的重大修改，包括设备或材料的任何变化，可能会影响产品质量和/或工艺的可重复性，都应该首先进行验证。”欧盟GMP指南第5.25章强调

5、验证(VerifiCatiOn)和交叉检查(cross-check)变更对于产品的影响的重要性。输出产品必须证明其放行的质量规格。在实施变更后，该工艺还必须是可重现(reproducib1e)的。 CFR(CodeofFederaIRegu1ations,美国联邦法规汇编)提供了关于“变更控制”主题的简要说明：211.100书面程序；偏差(deviation)：(a)”应有书面的生产和工艺控制程序，旨在确保药品具有其声称的特性、强度、质量和纯度。这些书面程序，包括任何变更，应由适当的组织单位起草、审查和批准，并由质量控制部门审查和批准。”211.160一般要求：(a)“本子部分要求的任何规范、

6、标准、抽样计划、测试程序或其他实验室控制机制的建立，包括任何变更，应由适当的组织单位起草，并由质量控制单位审查和批准”。“如果对产品组件、工艺设备、工艺环境(或现场)、生产或测试方法或任何其他可能影响产品质量的变更，应制定书面程序来描述要采取的行动系统操作”。 ICHQ1O药品质量体系指南：变更控制在3.2.3节中定义，称为“变更管理系统(Changemanagementsystem)”。根据ICH10,变更控制过程被用作持续改进产品和过程的一种手段。质量风险管理(QUaIityriSkmanagement)用于评估必须在营销授权(marketingauthorization)和产品/工艺理解

7、方面进行的变更。评估小组必须由药物开发、制造、质量和法规事务等所有相关部门的人员组成。 Eudra1ex第4卷第15附件：Eudra1ex第4卷第15附件是有关设施、设备和工艺的产品资质和验证指南，包括变更控制的程序。根据这些指南，必须在启动变更控制过程之前编写变更程序。质量风险管理应评估变更对产品质量、药品质量体系、文件、验证、监管状态、校准、维护和任何其他系统的影响。授权人员必须根据药品质量管理体系的原则批准变更。最后，必须确认变革的有效性才能成功实施变革。4变更控制流程为了有效的变更控制，变更程序必须通过一系列步骤来实施。相关组织的质量手册中应描述变更控制过程。质量手册还应包括与之相关标

8、准操作程序30P,以及用于实施变更控制过程的SOPo变更控制过程可以概括为以下步骤：识别Identification理由Justification审查Review审批Approva1沟通Communication培训ITraining执行ImPIementatiOn评估Eva1uationa.识别Identification这是描述和解释变更需求的第一阶段，主要阐述是什么因素导致变更？在申请变更之前，需要准备变更请求表(ChangereqUeStfOnn)用于记录变更过程中的所有信息。b.理由Justification变更理由是根据已有的观察、数据，通过适当的推理证明该变更是合理的，例如论述变

9、更之后可能为生产带来的积极影响,或者证明变更不会对产品质量和生产过程等质量体系因素造成影响。c.审查Review在启动变更并证明其合理性后，部门负责人将审核变更申请表。负责人需要确保变更的理由正确，并且不会降低质量、产品或工艺性能。负责人还将检查所需文件是否已准备完成。如果负责人不批准更改，则该过程将停止。如果批准，负责人会将其转发给质量部门以采取进一步行动。此外，QA部门将根据其类别对变更进行分类：minor,major或CritiCaI。d.审批Approva1质量部人员将审核变更申请表和附带的相关文件。如有不足，将发回修改。当质量负责人对所有要求感到满意时，将给予最终批准。需要注意的是，

10、如果变更申请是CDMO组织发起的，则需要合同提供方的制药公司的QP进行审查和审批，尽管CDMO方QA同样需要审查环节，但最终的审批权在合同提供方。e.沟通Communication此后，QA部门会将变更控制过程的状态传达给发起部门，由发起部门进行接下来的执行环节。f.培训ITraining在发起部门开始实施变更之前，质量部门将培训该部门顺利实施变更。质量部门将强调执行变更所必须的活动,并规定执行这些活动的截止日期。执行部门也需要培训相应的操作人员，对所执行的变更部分完全理解并掌握具体实施的手段和需要注意的细则。g.执行ImPIementation实施部门将根据质量部门的指令实施变更控制流程。变

11、更实施后，该部门将通知质量部审核实施的变更。h.评估Eva1uation最后，将对发起部门进行评估，以跟踪变更控制过程的进度并确保令人满意的实施。同时不应该忽略分析变更之后的工艺表现，以评估变更是否达到了最初设想的目的。5变更控制的最佳实践1变更应该有充分的理由亳无疑问，变更必须有适当的理由，证明当前工艺中存在的问题、缺点或者隐患。变更请求中还必须明确地阐明提议的变更对现有工艺和最终产品的好处，如果能够量化变更效果的话,应该对其做出预计。这一点有些类似申请工艺优化时准备的项目章程(PrOjeetCharter)O最后，部门负责人必须批准(或拒绝)并确认提议的变更。领导的批准将有助于资源分配和活

12、动的执行。当然，这个批准也是要建立在清晰描述，而且具有说服力的变更申请之上的。2变更必须得到质量部门的批准质量部门保证质量原则在制药行业的实施。除非获得质量部门的批准，否则不应执行任何变更,无论形式上的大小轻重,因为质量部门必须评估提议的变更是否存在任何质量违规行为，而变更申请部门不具备这样的资质与权力。经验不足的从业者可能会无知者无畏地对工艺流程进行改变，事先不请示，事后不汇报。这样草率而且幼稚的行为其实并不罕见。3应使风险管理的手段分析变更提议的变更应该使用风险分析的手段进行评估，以确保其能够实现持续性优化的目的。尤其是当问题发生时，风险管理有助于主动而不是被动地分析变更的后果。4变更必须分类不同性质的变革需要不同的实施和资源分配方法，为此必须将变更分为次要、主要或关键变更。主要变更需要监管备案(reguIatoryfi1ing),无需等待监管机构检查。同时，次要变更通常会记录在日志中，这将成为组织改进的有用资源。