2023儿童心力衰竭过程中凝血功能变化及抗凝治疗全文.docx

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1、2023儿童心力衰竭过程中凝血功能变化及抗凝治疗(全文)摘要血栓形成是心力衰竭的常见并发症，严重影响心力衰竭患者的生活质量。 目前儿童心力衰竭的抗凝治疗仍不够规范，抗凝剂的使用也更多地依赖成 人的用药经验，但儿童心力衰竭的病因和凝血系统发育与成人不同，抗凝 治疗策略可能有所不同。本文就儿童心力衰竭过程中凝血功能改变及抗凝 治疗做一介绍，以期对儿童慢性心力衰竭患者凝血系统管理及抗凝治疗提 供参考。心力衰竭(简称心衰)是心脏结构和(或)功能异常，导致心室收缩和(或)舒张 功能发生障碍，使心输出量不能满足机体的需求，同时引起神经内分泌调 节障碍，对心脏和其他各器官造成影响的一组复杂的临床综合征。心衰

2、患 者血栓形成风险明显提高，有研究随访144例慢性心衰患者，发现有28 例出现左心室血栓，发生率高达19.44%1患者发生血栓或栓塞会明显 降低生活质量，并增加猝死风险，所以重视心衰患者的凝血功能变化，做 好凝血功能管理，规范抗凝治疗，预防血栓形成和栓塞事件发生，对于改 善心衰患儿的长期预后，提高生活质量，具有重要意义。2021 年欧洲心脏病学会(EUroPean Society of Cardiology ,ESC)和 2022 年美国心脏病学会(ACe)/美国心脏协会(AHA)/美国心力衰竭学会(HFSA) 发布的关于心衰治疗和管理的指南建议中均提出，对于合并心房颤动（房颤） 的心衰患者推

3、荐抗凝治疗，以降低深静脉血栓和肺动脉栓塞的风险2-3。 2018年中国成人心衰指南中对于急性心衰的治疗提出了抗凝治疗。有 研究报道，窦性心律的心衰患者体内仍处于高凝状态，血栓形成风险亦较 高5,但目前对于不伴房颤的窦性心律心衰患者是否使用抗凝治疗仍有争 议6-8。儿童心衰的病因与成人有很大不同，但同样存在高凝状态，本文 就儿童心衰过程中凝血功能改变及抗凝治疗做一介绍,以期对儿童慢性心 衰患者凝血系统管理及抗凝治疗提供参考。1心衰与凝血功能变化血栓形成的机制与VirChos三要素有关，即内皮损伤、血液成分（凝血及 抗凝血因子、血小板）异常和血流异常。心衰患者因心脏增大，室壁运动减 弱，射血分数下

4、降，导致血流速度减慢，血流瘀滞，可促进体内血栓形成。 有研究报道，左室射血分数下降是左心室血栓形成的独立危险因素，并且 射血分数下降和血流异常是心衰患者发生中风的最主要风险因素8-9。同 时，心衰患者因活动量下降，卧床时间增多，又进一步增加了血栓形成的 风险。另外，近年来研究发现，炎症因子如肿瘤坏死因子-a白细胞介素 -6在慢性心衰患者体内亦有升高，它们促进炎症和血管生成的同时，还可 通过激活炎症因子增强血液的促凝特性8,10。这些因素与内皮损伤、血 小板异常活化和凝血及抗凝血系统异常等共同导致了心衰患者的高凝状 态，又称血栓前状态（图1）。图1心力衰竭高凝状态形成的机制示意图1.1 内皮损伤

5、与功能障碍反映内皮损伤的主要指标有血管性血友病因子(Von Willebrand factor, VWF)、内皮素-1(endothelin-1 ,ET-1)和血栓调节蛋白(thrombomodulin , TM)o VWF是反映血管内皮损伤和功能障碍的特异性指标之一。当内皮细 胞受损时,大量VWF会释放入血，促进血小板黏附，并与胶原蛋白结合, 形成血栓。早在1988年即有学者报道，二尖瓣脱垂伴心衰组患者体内的 VWF水平较二尖瓣脱垂无心衰组水平升高 提示心衰可能导致内皮细胞损 伤。后来很多学者继续进行心衰与VWF关系的研究，结果发现非缺血性 心肌病、缺血性心肌病、先天性心脏病等疾病引起的心衰

6、患者体内vWF 水平均较对照组升高，并且vWF升高程度与心衰程度呈正比，提示重度 心衰患者体内存在持续性内皮损伤11-13。ET-1是由血管内皮合成和分 泌的内皮素，目前研究认为ET-1水平是心衰患者发生血栓、栓塞的独立 预测因素14-15。但亦有一项回顾性研究提出，早期ET-1的升高可能有 利于心衰表型的恢复，但具体机制不清16。TM是一种具有凝血功能的 糖蛋白，当内皮受损或功能障碍时，TM可被大量释放入血,启动凝血。 近年研究发现，慢性心衰患者体内TM水平明显升高，并随心衰程度而加 10z17o目前研究认为，心衰病理过程中内皮损伤与功能障碍的发生机制主要与4 个方面有关：(1)由于心脏射血

7、分数下降，收缩期血压下降，刺激颈动脉窦 和主动脉弓处的压力感受器引起交感神经兴奋。随着病程进展，交感神经 的过度激活，可导致血儿茶酚胺浓度持续增高，而过量的儿茶酚胺有心肌 细胞毒性，可直接损伤心肌细胞及心内膜内皮细胞；(2)交感神经兴奋引起 的心率增快，可导致心肌细胞耗氧增加，加重心肌细胞和心内膜损伤；(3) 心输出量下降可导致肾血流灌注不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮 (renin-angiotensin-aldosterone system , RAAS)系统，血管紧张素U 的过度激活可使冠状动脉收缩，加重心肌缺血、缺氧和心肌细胞凋亡、坏 死,从而进一步加重心肌细胞损伤；(4)心衰时心肌

8、细胞发生能量代谢障碍, 血管舒张因子一氧化氮(nitric oxide , NO)的合成受阻，同时,由于RAAS 系统的活化和氧自由基生成增多，促进NO的灭活增加，进一步加重体内 NO水平的降低，导致血管舒张功能障碍，加重内皮细胞缺氧损伤 10J8-21o另外，心衰导致的内皮损伤和功能障碍可能导致外周血管收 缩增强卑核细胞和血小板与内皮的黏连度增加,促进原位血栓形成22。1.2 血小板活化及黏附异常正常血液循环中，血小板处于功能静息状态，在某些生理或病理状态下可 被激活，启动凝血和血栓形成。反映血小板活化的生物标志物有很多，B 血小板球蛋白(-thromboglobulin z-TG)s 血小

9、板因子 4(platelet factor 4 ,PF4)和P选择素是目前应用较多的血小板活化标志物。研究发现F-TG 和PF4水平在缺血性心肌病和特发性心肌病所致心衰患者中均有升高，且 与纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级呈正比,提示-TG和PF4水平与心 衰的病因无关，但与心衰程度有关10。此外,有研究报道，扩张型心肌 病伴左心室血栓患者体内PF4和B-TG的水平显著高于无血栓对照组，提 示B-TG和PF4水平与血栓形成直接相关。P选择素在慢性心衰患者亦发 现有明显升高，增加血栓形成的风险，并且可作为判断心衰预后的独立风 险因子23-25。心衰患者体内血小板活化的原因主要与内皮细胞损伤有

10、关。内皮细胞损伤 后，内皮下的胶原暴露，触发血小板黏附，黏附的血小板释放活性物质进 一步活化其周围的血小板，促进更多细胞的黏附和活化，并进一步激活凝 血系统10。同时，心衰时因射血功能下降，脏器血流瘀滞，肝脏对血小 板激活物质的清除作用也会减少,更促进了血小板的活化。13凝血因子及抗凝血因子异常正常人体内存在凝血系统、抗凝血系统和纤维蛋白溶解系统，它们互相拮 抗、互相调节,维持血液正常流动。有研究报道,心衰患者体内D-二聚体、 可溶性纤维蛋白单体复合物(SoIUbIefibrin monomer complex ,SFMC)、 纤维蛋白肽A和凝血酶-抗凝血酶In复合物(thrombin-ant

11、ithrombin ComPIeX , TAT)水平明显高于正常组10,26-27。D-二聚体是交联纤维蛋 白经纤溶酶降解而产生的特异性降解产物血浆D-二聚体的升高说明体内 已经启动了血栓形成机制。SFMC是指在凝血酶作用下，纤维蛋白原分解 出纤维蛋白肽A和纤维蛋白肽B后,剩余的纤维蛋白单体自行聚合形成的 复合物。心衰患者血浆中SFMC和纤维蛋白肽A水平较对照组升高，提 示凝血酶活化并启动血栓形成机制，并且目前研究认为SFMC是心衰患者 预后不良的独立预测指标26。TAT是凝血酶活化后与抗凝血酶结合形成 的共价复合物，是凝血酶活化的直接证据。研究发现，心衰患者体内TAT 水平随心衰程度加重而升

12、高。另外，心衰患者体内纤溶酶-02-纤溶酶抑制 剂复合物亦显著高于对照组，提示抗凝血系统活性被抑制，进一步加重了 高凝状态的形成10,26-27。上述研究均表明，心衰患者体内存在凝血因子活化、抗凝血因子失活和纤 维蛋白溶解系统抑制的状态，导致心衰患者体内高凝状态的形成，其病理 机制与下列因素有关：(1)内皮细胞损伤后导致内皮下胶原纤维和组织因子 暴露，激活凝血因子XU ,启动内源性凝血系统活化；(2)内皮细胞损伤后由 内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制物-1增加，纤溶酶原激活物抑制物-1 可与组织型纤溶酶原激活物和尿激酶结合而使之灭活，导致纤溶系统被抑 制；(3)心衰过程中，RAAS系统和交感神

13、经系统的持续激活使血管收缩物 质大量释放，前列环素合成减少，NO活性减退，导致内皮组织上黏附大 量血小板和单核细胞,进一步加速凝血过程活化和血栓形成10,27。2儿童心衰的抗凝管理目前，关于儿童抗凝治疗的指导方针主要是基于成人的临床证据，儿童的 循证依据较少。但儿童毕竟与成人不同，不能完全依靠成人的证据来制定 儿童的抗凝治疗策略，也不能完全根据成人的用药经验来判断儿童抗凝药 物的有效性和安全性。因为，第一,儿童血栓形成的病因与成人大不相同， 基础疾病不同可以导致抗凝剂使用的有效性和安全性不同；第二，不同年 龄凝血系统成分会有不同，如婴儿维生素K依赖性凝血因子是成人水平的 50% ,儿童时期的剂

14、量是整个青春期及成人水平的80%28 z故不同年龄 的药物选择及剂量会有不同；第三，儿童脏器尚处于发育过程中，脏器功 能不够完善，不同年龄的儿童对于同一种药物的吸收和代谢不同，影响抗 凝剂的药代动力学及药效动力学。多种因素导致儿童使用抗凝药的出血风 险较成人更难以准确评估”艮制了儿童抗凝治疗的应用。心肌病作为儿童心衰的重要病因之一，大部分心肌病都合并有收缩性或舒 张性心衰，血栓形成和栓塞事件的风险较正常人升高。2013年加拿大多 伦多大学儿童医院和麦克马斯特大学儿童医院的学者曾联合发表关于儿 童心肌病血栓及栓塞的研究，并提出针对儿童扩张型心肌病、限制型心肌 病和心肌致密化不全的具体抗凝治疗策略

15、（表1）,但对其他类型的心肌病 抗凝未给出建议29。2021年中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病 分会、心肌病抗凝治疗中国专家共识专家组发表了心肌病抗凝治疗中国 专家共识30 z针对不同类型的心肌病给出了不同的抗凝治疗建议，该 建议主要是针对成人心肌病合并房颤时的抗凝治疗，对儿童心肌病、窦性 心律的心肌病没有给出抗凝治疗建议。但有研究报道，没有房颤的心衰患 者中风的发生率亦有16.8%o ,远高于正常对照组，提示某些心肌病亚型 需要独立于房颤或CHA2 DS2 -VASC评分来评估抗凝治疗的指征31。另 外，2021中国专家共识针对同一种心肌病的抗凝指征与上述加拿大学者 对于儿童心肌病的抗

16、凝策略有所不同。2022年日本学者比较了成人心肌 致密化不全与儿童心肌致密化不全血栓发生率的情况，研究指出，儿童左 室心肌致密化不全的血栓发生率低于成人，且儿童血栓发生的首位高危因 素是左室射血分数(IeftVentriCUlarejeCtionfraCtion ,LVEF),而非房颤， 提示儿童心肌病、心衰的抗凝指征确实不能完全参照成人抗凝策略32。表1加拿大学者对儿童心肌病的抗凝治疗建议29rx2Ui有口栓成栓塞事匕使用肝素成华;去R蜕川无CI栓二处零事峥LVff30aFS20%3心功Ie为主,不二枕级血血小也25LVEF30 , 1SF52O% LV15%碘奸豪侬法wffi08l*.心栓以栓空便用肝豪侬没RSUe羌桂血明LVfflDir应辽二卜庄LVERBM使电肝索或与法