TOC法的独特优势.docx

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1、设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物,能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的ToC测定方法的验证。所以，T

2、OC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？ 根据清洁过程而非产品简化验证方法； 快速评估清洁过程的清洁能力； 通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT,即温度、动作、浓度与时间）； 估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂； 加快产品更换速度，更好地按计划生产。TOC法的独特优势对于ToC法来说，将有机物设为专属物质时，无论其来源是产品、清洁剂、化学品、溶剂，还是副产物及微生物污染，要判断出任何残留物质是否存在，都能够地很好完成这一任务。只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了

3、清洁验证的严格性。ToC法已经逐渐被制药行业所接受，整个行业的清洁验证的严格性得到了显著提高，也越来越符合行业的整体要求。TOC法的普适性，为制药企业节省了时间和人力成本。科学、合理、可行的清洁验证过程，确保了药品安全生产所需要的清洁度。TOC法学习笔记第一章ToC基础知识一、什么是TOC?二、为什么在清洁验证和常规的清洁监测中使用T0C?三、清洁验证中的TOC的应用四、何时可使用TOC测定五、ToC法与常用分析方法的比较第二章HP1C与TOC方法的对比此处特别针对HP1C与TOC进行一下讲解：一、ToC与HP1C法的比较二、HP1C法的局限性三、TOC替代HP1C四、ToC法的优势五、TOC

4、来检测法规上的支持第三章TOC分析方法的验证一、分析方法验证的要求二、TOC分析方法验证的前提：ToC分析仪的性能确认三、系统适用性试验四、分析方法验证的要点五、TOC方法验证的具体内容A专属性A线性和范围A精密度和准确度A回收率试验0取样方法0擦拭法回收率0擦拭技术0淋洗法回收率0回收率接受程度A最低检测限(1OD),最低定量限(1OQ)六、TOC分析方法的注意点第一章TOC基础知识一、什么是TOC?TOC方法检测的原理：总有机碳(ToC),由专门的仪器-总有机碳分析仪(以下简称TOC分析仪)来测定。ToC分析仪，是将水溶液中的总有机碳氧化为二氧化碳，并且测定其含量。利用二氧化碳与总有机碳之

5、间碳含量的对应关系，从而对水溶液中总有机碳进行定量测定。ToC法包括碳的氧化和检测生成的二氧化碳两个过程。现有多种氧化技术，包括光触酶氧化、化学氧化及高温灼烧等。二、为什么在清洁验证和常规的清洁监测中使用TOC?许多药品制造场所目前已经使用ToC作为CV和监测A非专属性的方法，在理论上能探测到所有含有有机碳的残留分子，容易验证。A通用的样品分析方法：清洁验证和确认，原材料和工厂用水A能分析很大范围的溶解不溶及绝大部分制药厂工业中的常见化合物AToC能探测到设备中意外未完全清洁的有机杂技和残留物。A很高很好的费用节省。简单的验证方法，易于培训新使用者。A提高设备周转时间。三、清洁验证中的TOC的

6、应用A测定清洁剂的残量A与特定分析相结合来测定药的成份A为建立清洁程序，TOC被用作清洁度的一般指示A测定活性成份四、何时可使用TOC测定A取决于残留物的类型（清洁剂，活性成份，赋形剂）A被测物是否是水溶性的？A被测物是否含有碳？ToC非专属性方法，TOC测定的是非确定物oc方法可测定样品中的所有易氧化碳含量ATOC方法只适用于水溶液样品A测定结果的单位用ppb（Ug碳/1）和ppm（mg碳/1）来表示Q：此处存在疑问，如果是酯溶性产品能否使用TOC法进行清洁验证的检测？A：通过查找文献和查阅相关材料，TOC可以检测到在水中溶解度很低的有机物,而且准确度还可以。五、TOC法与常用分析方法的比较

7、ATOC法与HP1C法和UV/Vis分光光度法不同，属于非专属性方法，是检测所有含碳化合物，包括活性组分、辅料和清洁剂的理想方法。ATc）C法的灵敏度可达亿分之一，而且与HP1C法和UV/Vis分光光度法相比.具有不需摸索活性成分的检测方法和考虑样品的因素，较为省时等优点方法专属药残量赋形剂清洁剂生物制品HP1C是是是是T1C是是是TOC否是是是是光谱是是是是PH否是电导率否是Source:K.M.JenkenszA.J.Vandervie1en,Pharmaceutica1Techno1ogyzApri11994TOC=活性物+赋形剂+清洁剂+水系统中的有机物第二章HP1C与TOC方法的对比

8、此处特别针对HP1C与TOC进行一下讲解:一、TOC与HP1C法的比较HP1C方法TOC方法对每一种有机化合物都有特别针对性HP1C方法需要每一个单一的实验过程灵敏度(受制于检测器和化合物)可以检测不溶于水的物质公认的方法，应用广泛针对性是对所有的有机物，因为所有的有机物都被氧化一个TOC方法对付所有的实验过程，无需设置其他参数灵敏度高(1ppbC)少数不溶于水的有机化合物也能被检测到已被制造业的清洁验证所接受二、HP1C法的局限性重要事项A专属性化合物实验A使用有机溶剂A基于化合物的下限计算A有限的化合物溶出度A有用最终产品的放行致命的缺点HP1C灵敏度的局限性A每一个验证都必须有单独的SO

9、PA很长的启动时间A长的样品分析时间A对CV来说，许多的功能不需要A要处理新的未知峰Examp1e：在标准品出峰位置没有出峰。通过清洁验证，没有问题！工、出峰位置异常：2、出现异常未知峰；不能通过清洁验证，同时FDA要求确认未知峰！确认工作繁琐。三、ToC替代HP1CHP1C比较难于使用且必须验证每一个有机化合物A无未知HP1C峰时才没有问题T0C易于验证TOC可用于设备刮擦后或用于最终的漂洗水TOC基于最坏情形下的TOC下限A等于目标化合物用碳计量的上限浓度（不等于化合物）A所有有机污染物的总和必须小于下限（清洁验证中HP1C到TOC探测的转化，非常容易做到）A转换HP1C下限中已确定的目标

10、化合物浓度的总有机碳的总和。A如果必须，调整清洁程序，以保证ToC低于Toe下限。四、ToC法的优势意味着将有机物作为专属物质，不管其来源（包括产品、清洁剂、化学品、溶剂、副产物及微生物污染），要判断出任何残留物质是否存在，采用TOC分析能够地很好完成这一任务，只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。五、TOC来检测法规上的支持A然而，不像最终产品的残留物，在清洗后我们期望无任何（或对非常敏感的分析来说非常低）清洁剂残留。FDAGuidetoInspectionsofVa1idationofC1e

11、aningProcessesAFDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了ToC方法。APDA技术报告29号和49号的附录提到在新清洁过程中采用TOC方法并取代专属性方法本文件采用的最坏情况方法专注于清洁过程结束时可能存在的残余物（清洁剂）。但常见的做法是使用工艺中的污渍，或类似药品或感兴趣的化合物的替代品。强烈推荐在清洁验证中采用TOC分析：相对较低的初期投资以及很低的操作和维护的费用使用方便，易于培训新使用者极高的灵敏度，能够执行低浓度的检测，相比于其它的方法成本极低并且能够检测所有含碳类的残留物质快速的分析时间。干扰极小提高设备周转时间。第三章TOC分析方法的验证一、分析方法验证的要求

12、分析方法学验证包括线性、检测限(MD)、定量限(COG).准确度、精确度以及擦拭回收率。Refrence:USP1226andICHQ2(R1)T只有在分析方法是可靠的和可重复的时，验证才可通过。TUSPe1226与ICHQ2(Ri)阐述了分析方法的验证程序。二、ToC分析方法验证的前提：TOC分析仪的性能确认A分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。A根据CGMP规定企业所使用的检测方法的准确度、灵敏度(检测限)、专属性和重现性(精确度)必须确立并有文件证明。在这种情况下用ToC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP

13、所建议的安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）。中国药典（2015版）四部0682制药用水中总有机碳测定法三、系统适用性试验要求：响应效率应为85%115%。试剂：T蔗糖标准溶液（含碳量0.500mg1）f1,4-对苯醍标准溶液（含碳量0.500mg1）四、分析方法验证的要点A专属性（当碳）A线性度：5点A范围：最高和最低之间的浓度覆盖域A准确度：（总有机碳）A精确度：告RSD百分标准偏差A最低检测限（1OD）、最低定量限（1OQ）A可靠性：在不同的使用条件五、ToC方法验证的具体内容A专属性专属性：专属性是能能非常准确地确定所存被测物质。IeHQ2(R1)如能对目标物质进行准确的定

14、量检测，有机碳，就显示出这分析方法对有机碳具有专属性。这可通过检测具有代表性的一些有机一一可选一些含有除碳、氢、氧以外元素的有机物，比如含有氯、硫、氮或磷的有机物Examp1e：FDA缺陷例子aYourfirmfai1edtoestab1ishandfo11owWrittenprocedurestoassurethec1eaningandmaintenanceofequipmentusedinthemanufacturingofdrugproducts.Forexamp1e,c1eaningva1idationfortheCIPprocessvesse1,whichisuti1izedinth

15、easepticformu1ationoftheCIPprocessvesse1,whichisuti1izedintheasepticformu1ationoftriva1entbu1kinf1uenzavaccineThestudydidnotinc1udeswabsamp1ingoftheproducttransfer1ines.”贵司未能建立和遵循已写的操作规程,在药品制造中确保清洁和维护设备。例如，流感疫苗的CIP过程罐清洁验证未包括对生产线的棉签取样实验。A线性和范围线性：是指测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围：是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。