中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识.docx

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1、中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识前言神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1asms,NENs)3源于不同的神经内分泌细胞，可以发生在人体的不同器官，具有高度异质性。肺神经内分泌肿瘤(IUngneuroendocrineneop1asms,1NENs)的发病率仅次于胃肠胰腺NENs(gastroeteropancreaticneuroendocrineneop1asms,GEP-NENs),但胸腺NENS较为罕见1。目前肺和胸腺NENs的命名及病理分类与GEP-NENs存在很大差别，临床诊断与治疗原则与GEP-NENs也有诸多不同。针对国内肺和胸腺NENS的诊治现状，为了进一步

2、提高国内肺和胸腺NENS的规范化诊治水平，中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会经过多学科专家的酝酿和讨论，在现有临床研究证据的基础上，结合欧洲神经内分泌肿瘤学会、美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会的肿瘤诊治指南和世界卫生组织(Wor1dHea1thOrganization,WHO)病理分类，制定了本共识，以期对国内临床同道有所帮助。为了便于交流，本共识统一使用2023年WHO肺和胸腺NENs的病理分类，共分为4类：典型类癌(typica1carcinoid,TC)不典型类癌(atypica1carcinoid,AC)、大细胞神经内分泌癌(Iargece11neuroendocrinec

3、arcinoma,1CNEC)、小细胞癌(Smai1Cei1CarCinoma,SCC)2共识内容涉及的NENs泛指上述4类肿瘤，神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETS)包括TC和AC,神经内分泌癌包括1CNEC和SCCo本共识不包括小细胞肺癌(SmaI1ce111ungcancer,SC1C)的相关内容。一、流行病学1-NENs中TC,AC和1CNEC占原发肺部肿瘤的比例约为2%、0.2%和3%3o欧美国家1-NENS发病率为0.2/10万210万1,4,且发病率逐年上升，部分原因可能与医师对该疾病认识的提高以及病理和影像诊断水平的进步有关。TC和AC多见于不吸烟或

4、少吸烟者，女性略多于男性,50-60岁多见，而1CNEC则多见于长期吸烟的老年男性患者5,6,7,8,TC和AC患者的比例约810V5,8,9,10,11。国内目前仅有1-NENs单中心的报道12,13,14。2016年依荷芭丽迟等12总结了中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院74例1-NENs的临床特征及治疗。2012年上海胸科医院学者总结了131例肺神经内分泌瘤(IUngneuroendocrinetumors,1NETs)的临床病理特征，TC和AC所占比例分别为80.9%和19.1%14o胸腺神经内分泌肿瘤(thymicneuroendocrineneop1asms,Th-NENS)是一

5、类非常罕见的疾病，欧美国家发病率约0.02/10万0.1810万,在胸腺肿瘤中所占比例约5%,在所有NENs中比例不足0.5%,好发于40-50岁的男性4,15,16oTh-NETs中AC较TC更常见，并且患者发病年龄稍大17,18,19,20。二、临床表现1-NENS临床表现包括肿瘤相关症状及分泌综合征。大多数1-NETS,尤其是TC,为中心型，1CNEC多为外周型。中心型肿瘤常伴有呼吸道症状，包括咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难。外周型1-NENs,特别是生长缓慢的无功能1-NETs,常由于其他原因进行的影像检查被偶然发现，无明显症状，部分患者的症状与肝、肺或骨转移灶有关。约1/3的Th-NEN

6、s是查体时发现的无症状患者，多数患者出现症状主要是因为纵隔肿瘤的快速生长导致的咳嗽、胸痛、上腔静脉压迫综合征。Th-NENS诊断时的中位大小为78cm,半数以上的患者在诊断时已为不可手术的局部晚期或出现远处转移，最常见的转移部位是肺、肝、骨、胸膜、心包15,16,21。1 .功能性NENS:1-NETs可产生多种激素，其中一些激素可导致临床相关症状（表1）。类癌综合征是由肿瘤分泌的5羟色胺和生物活性胺导致，在1-NETs患者中发生率为2%5%,特别是出现肝转移患者易出现类癌综合征，但较中肠NETs患者少见。类癌综合征最常见的临床表现是面颈部和上胸部皮肤潮红以及腹泻，1-NETs患者类癌综合征症

7、状可能不典型，潮红可能非常严重且持久，持续数小时到数日，还可伴有头痛、流泪、低血压、水肿等其他症状。约1%2%1-NETs患者可出现异位促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)分泌，约40%异位ACTH综合征是由1-NETS导致，是ACTH异位生成最常见的原因，患者可出现库欣综合征，主要表现为向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、糖代谢异常、低血钾、骨质疏松等。另外1-NETs也是垂体外分泌生长激素释放激素(growthhormone-re1easinghormone,GHRH)的最常见部位，患者可出现肢端肥大症，但发生率极低。其他罕见的激素还有胰岛素，可导致

8、患者反复低血糖发作；抗利尿激素分泌不当综合征在1-NETs患者中很少出现;ThNETs患者中可以出现异位ACTH综合征，类癌综合征十分罕见。表1功能性肺和胸腺神经内分泌瘤的发病机制和临床表现表1功能性肺和胸腺神经内分湖a的发病机制和崎床表现aamxet发翕机胴一岁吧?一ynKRK曼合足5医色国股兵曲应翎Ett2-55JK9KI.m.24hS5川”充号0ACT丽台征用SCTH分1-217-30向。性肥野.皮歌武9tSM.&1簿.皆:豌松CXJIACTHKffJfiBHM.24hSUFR*注：ACTM:促第上3Rt;5H1AA:5暧;UFCrRWVRII2 .多发性内分泌腺瘤病1型(mu1tip1

9、eendocrineneop1asiatype1,MEN1):MEN1是一种常染色体显性遗传性疾病，患者易发生甲状旁腺肿瘤、垂体前叶肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，较为少见的是1-NETs、Th-NETS、肾上腺肿瘤或皮下脂肪瘤。MEN1患者1-NETS与Th-NETs患病率估计分别为2%8%和3%-8%22,23,24,25oTh-NETsMEN1患者前纵隔肿块的最常见病因，25%的Th-NETs与MEN1相关，并且通常为无功能性，男性多发，大量吸烟可能为危险因素之一26,270三、生化指标嗜辂粒蛋白A(chromograinA,CgA)在1-NENS诊断、疾病进展和预后判断方面的临床价值有限。多

10、项研究结果显示CgA的灵敏度差，缺乏预测价值，不易区分1-NETs与健康对照组或稳定期疾病与进展性疾病28。新的生物标志物NETeSt是一种包括51个标记鉴定基因的循环转录组分析,可能具有更好的灵敏度，但其阳性预测价值和作为1-NETs预后标志物的作用仍不确定29。功能性1-NETs和Th-NETs患者可进行相应激素及其代谢产物的检测。类癌综合征患者测定24h尿5-羟基口引咪乙酸(5-hydroxyido1eaceticacid,5-HIAA),部分不典型类癌综合征患者血液中5-羟色胺或尿中5-HIAA水平正常。异位ACTH综合征可以检测血清皮质醇及ACTH.24h尿游离皮质醇(urinary

11、-freecortiso1,UFC),并通过经典小剂量地塞米松抑制试验或过夜地塞米松抑制试验、大剂量地塞米松抑制试验等来协助定性及定位诊断30。异位GHRH引起的肢端肥大症可检测血清生长激素、GHRH和胰岛素样生长因子1,异位胰岛素分泌可检测血胰岛素、胰岛素原及C肽等。四、影像学检查1 .常规检查方法：无论1-NENs还是Th-NENs,增强电子计算机断层扫描(computedtomography,CT)是原发灶影像学检查的金标准。对于有增强CT禁忌证的患者，可以行高分辨平扫CTo1-NETs的CT影像特征通常是非特异性的，可表现为单纯腔内或腔外生长，更常见腔内-腔外混合生长，增强CT扫描常表

12、现为明显强化，有点状或离心性钙化。外周型1-NETS最常见的表现是圆形或卵圆形的肺结节，边缘光滑或呈分叶状。部分1CNEC可伴有毛刺和胸膜牵拉，增强CT表现为不均匀强化。中心型1-NENs可表现为CT上的间接梗阻征象,如肺不张、阻塞性肺炎等。Th-NENs的CT扫描通常表现为较大的分叶状、呈浸润性的前纵隔肿块，伴有不均匀强化及点状钙化，但没有具有诊断意义的表现。根据影像学检查，Th-NENS难以与其他胸腺恶性肿瘤或非胸腺恶性肿瘤(如淋巴瘤或转移瘤)相鉴别。增强MRI是检查肝转移和脑转移病灶的最佳方法。2 .放射性核素显像：部分1-NETS和Th-NETs表达高水平的生长抑素受体(somatos

13、tatinreceptor,SSTR),因此可采用放射性核素标记的生长抑素类似物(SomatoStatinana1ogues,SSA)进行生长抑素受体显像(SOmatoStatinreCePtOrimaging,SRI)的全身成像。如有条件可采用锡-68(ga11ium-68,68Ga)标记的SSA正电子发射断层扫描(PoSitronemissiontomography-computedtomography,PET-CT),诊断效率优于单光子发射计算机断层成像(Sing1e-PhOtonemissioncomputedtomography,SPECT)oPET-CT通常使用68Ga-DOTAT

14、OC(酪氨酸奥曲肽)、68Ga-DoTA-Tate(奥曲肽)或68Ga-DOTA-NOC(I-Na13-奥曲肽)。也有早期研究显示，18F标记SSA的PET-CT显像性能与68Ga标记SSA的PET-CT相当31,32。如果PET-CT不可用,可使用Spect-CToSri还可以筛选有资格接受ssa及肽受体放射性核素治疗(PePtidereceptorradionuc1idetherapy,PRRT)的患者；氟脱氧葡萄糖(f1uorodeoxyg1ucose,FDG)-PET-CT检测1-NETsN1或N2期病变的灵敏度较低(33%-60%)33,34,可用于进展迅速的AC、神经内分泌癌以及S

15、R1阴性患者。五、其他检查1,支气管镜检查：中心型1-NENS可通过支气管镜活检确诊。超声支气管镜检查(endobronchia1u1trasound,EBUS)可以对转移的纵隔淋巴结进行活检，同时有助于在手术前明确N2期或N3期疾病。2,肺功能检查：常用于术前风险评估，筛查是否有支气管狭窄和慢性阻塞性气道疾病。3 .超声心动图：在诊断和随访过程中，用于评估是否有类癌性心脏病,尤其是手术之前的风险评估。4 .基因检测：如果患者有MEN1家族史或存在其他MEN1特征，例如甲状旁腺功能亢进症等，则应进行MEN1基因胚系突变的筛查。六、病理诊断1 .病理分类：根据2023年WHO的分类，1NENs与

16、Th-NENs包括TC.AC、1CNEC和SCC4种肿瘤类型，诊断和分类标准是在具有神经内分泌肿瘤形态前提下，经过免疫组织化学相关神经内分泌标志物染色证实，并结合肿瘤坏死及核分裂指数（核分裂象数2mm2）两项指标进行分类（表2）o应用该分类标准时需注意以下3个问题：（1）活检标本组织太少（达不到2mm2）或组织挤压严重或坏死较明显时，难以通过精确的核分裂计数来准确分级。活检标本诊断类癌时，不建议明确区分TC和AC;活检标本中1CNEC和SCC可能受组织挤压或广泛坏死影响难以鉴别时，可诊断为高级别神经内分泌癌,非特指型(nototherwisespecified,NOS)o(2)Ki-67指数在肺及胸腺NENs中虽然不作为分级指标，但在活检小标本中，