免疫治疗在胃肠间质瘤中的研究现状和展望.docx

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1、免疫治疗在胃肠间质瘤中的研究现状和展望摘要酪氨酸激酶抑制剂(TKD的出现显著降低了胃肠间质瘤(GIST)患者的复发转移风险并延长了生存期，但耐药的发生常常不可避免。免疫治疗已经在多种实体肿瘤中被证明有效，但在GIST中的疗效尚不明确。免疫治疗的疗效取决于肿瘤微环境，肿瘤浸润免疫细胞和免疫检查点是肿瘤微环境的重要组成部分，它不仅参与调控局部肿瘤的免疫应答，还是免疫治疗的靶点，对其进行全面的分析可以了解肿瘤免疫逃逸的机制。本综述回顾相关文献，发现G1ST患者有着丰富的肿瘤浸润免疫细胞，其在肿瘤的免疫监视和逃逸过程中发挥重要作用。虽然早期临床研究显示，患者对于免疫治疗具有良好的耐受性，但疗效却不如人

2、愿。因此，如何筛选出G1ST免疫治疗的获益人群、协调免疫治疗和TK1治疗的关系是下一步需要探索的关键问题。同时，基础研究和大样本前瞻性临床试验的逐渐深入，将会为GIST中免疫治疗的应用提供更多的策略。甲磺酸伊马替尼(imatinibmesy1ate,IM)彻底改变了胃肠道间质瘤(gastrointestina1stroma1tumor,GIST)的治疗策略,极大地改善了晚期GIST患者的临床预后，但约14%的GIST患者对IM存在原发耐药，随着时间的推移，治疗初期有效的患者也会发生继发性耐药叫舒尼替尼(Sunitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)以及瑞派替尼(RiPretinib)

3、仅能延长患者PFS46个月，并伴有很多的不良反应Rn酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)的耐药问题已经成为GIST治疗的难点，同时也是临床和基础科研的热点。近年来，免疫治疗已经在多种实体瘤中显示出临床获益51而G1ST中免疫治疗的疗效尚未明确，本文将对GIST中免疫治疗的研究现状进行综述。G1ST的免疫微环境免疫治疗的疗效取决于肿瘤微环境，而肿瘤浸润免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，不仅参与调控局部肿瘤的免疫应答，还是免疫治疗的靶点。1 .GIST中免疫细胞浸润情况：肿瘤浸润免疫细胞在肿瘤发生、发展中起着关键作用，显著影响患者的临床结局。对其进行全面的分

4、析可以阐明癌症免疫逃逸的机制，为开发新的治疗策略提供机会。现有研究结果显示，GIST具有大量肿瘤浸润免疫细胞，主要为巨噬细胞和T细胞还有少量的B细胞、自然杀伤细胞(natura1ki11erce11,NK)和树突状细胞(dendriticce11,DC)网。肿瘤相关巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，可在特定的微环境中分化成功能不同的亚型(M1或M2型)。GIST中肿瘤相关巨噬细胞主要为与调节性T细胞相关的M2型，并且在转移性肿瘤中M2巨噬细胞的数量是原发性肿瘤的2倍叽CD68+巨噬细胞数量与肿瘤大小和转移呈负相关，与肿瘤复发风险和预后正相关皿。此外，IM可以诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌抗炎因子I1-I

5、O,分化为M2型叫肿瘤浸润T细胞(tumorinfi1tratingTce11,TI1-T)在免疫监视中扮演重要角色。主要包括3种亚型：细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicT1ymphocyte,CT1)、辅助性T细胞(T-he1perce11,Th)和调节性T细胞(Tregu1atoryce11zT-reg)o有研究发现，GIST转移灶中CD3+T细胞数量高于原发病灶，高复发风险肿瘤高于低复发风险肿瘤。肿瘤浸润CD8T细胞不仅与GIST的大小和核分裂象呈负相关，还与GIST患者的无进展生存期(progression-freesurviva1zPFS)呈正相关。叽此外，与Q厂突变的GIST相

6、比，PDGFRA突变的GIST具有更多的T细胞，并且具有更强的肿瘤杀伤能力囱。Sun等阿进一步证实，在PDGFRA基因突变的GIST患者中，CD8+T细胞浸润数量与。8421/突变和点突变呈正相关。Ba1aChandran等四的研究表明,IM通过灭活口引除胺2,3-双加氧酶(IndoIeamine-2,3-dioxygenase,IDO)激活CD8+T细胞和诱导T-reg凋亡来增强抗肿瘤效果。肿瘤浸润自然杀伤细胞(tumorinfi1tratingnatura1ki11erce11,TINK)是早期参与抗肿瘤的重要免疫细胞，是机体抗肿瘤免疫的第一道防线。TINK与G1ST的危睑度分级和基因突变

7、类型有关闾。有研究分析了G1ST患者血液中叱30亚型对IM临床疗效的预测价值，发现IM可以促进NK细胞的激活并产生干扰素-Y,而NKp30亚型的相对表达和比例较高的患者在接受IM治疗时具有更好的预后其叽通过以上研究可以发现，GIST中存在丰富的肿瘤浸润免疫细胞，不仅与肿瘤的临床病理特征和预后具有相关性，还在IM抗肿瘤时发挥协同作用，可作为免疫治疗的新靶点。但仍有部分免疫细胞亚型的作用尚未明确，有待进一步研究证实。2 .免疫检查点：主要的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白-1(programmedce11deathprotein-1,PD-I)及其配体程序性细胞死亡蛋白配体-1(programme

8、dce11deathproteinIigand-I,PD-11)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT1ymPhoCyte-associatedantigen-4,CT1A-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tce11immunog1obu1inmucin-3,Tim-3)及其配体半乳糖凝集素-9(Ga1ectin-9,Ga1-9)、淋巴细胞活化基因-3(1ymphocyteactivationgene-3,1AG-3)等。PD-11在多种肿瘤类型中表达上调，当PD-I与其配体PD-11结合时，活化的免疫细胞被抑制，肿瘤发生免疫逃逸PD-I和PD-1I抑制剂则可以抑制两者的结合，

9、避免肿瘤发生免疫逃逸，从而杀伤肿瘤I明一项对139例未经IM治疗的原发GIST的mRNA表达数据进行分析发现，PD-11在G1ST间的表达具有异质性，低危和无复发转移的样本中表达更高Sun等(23对545例原发GIST的免疫组化分析发现，PD-11高表达率为48.5%,并且在较小的肿瘤中PD-11表达更高，上皮样和混合细胞型肿瘤中PD-11的表达较梭形细胞型肿瘤高。PD-11的表达与基因突变类型之间也存在相关性。与Krr突变型GIST相比，PDGFRA突变型GIST表达多种趋化因子(如CXC114),而且趋化因子的增加与PD-11表达的增加具有强烈的相关性囱，通过对IM治疗前后G7ST基因表达

10、谱的分析发现，GIST中PD-11与CD8+T细胞存在共表达,IM可能通过抑制Qr和PDGFRA下调PD-11的表达，从而抵消GIST的免疫抑制21GIST小鼠模型中的浸润性T细胞高表达PD-I,虽然PD-I或PD-11抑制剂单独使用时没有抗肿瘤作用，但可以增加IM的疗效。其机制可能是通过降低IDO表达增强CD8+T细胞的杀伤功能，通过PI3K-Akt-mT0R信号通路降低GIST中CD8+T细胞的凋亡率W)CT1A-4是表达在T淋巴细胞表面上的一种受体，与DC或APC上表达的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)相互作用，可以通过抑制T细胞的活性参与免疫反应的负调节如。伊匹单抗(ipi1

11、imumab)是一种抗CT1A-4单克隆抗体,可以与T淋巴细胞表达的CT1A-4结合，并阻断其与CT1A-4配体的相互作用,达到增强肿瘤免疫应答的效果。在GIST小鼠模型中，与单独用药相比，使用IM联合CT1A-4抑制剂可以显著缩小肿瘤的体积，其机制可能是通过增加CD8+T细胞产生IFN-Y从而发挥抗肿瘤作用Tim-3表达于T细胞、NK细胞、DC和单核细胞表面，是TIM家族的一种受体。Ga1-9作为其配体表达于肿瘤细胞表面，与TIM-3免疫球蛋白特异性的识别，抑制T细胞的增殖和功能，从而抑制肿瘤免疫。这种负性调节免疫作用可作为多种肿瘤的免疫治疗靶点冏。在一项关于19例GIST患者的免疫组织化学

12、研究中,发现75%的GIST患者表达TIM-3,68%的GIST患者表达Ga1-*提示TIM3或Ga1-9可能参与了G1ST肿瘤的免疫抑制机制，阻断该通路有可能成为GIST免疫治疗的新策略。1AG-3和CD4是同源蛋白，与MHCn类分子具有更高的亲和力，主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞和浆细胞样树突状细胞(P1aSmaCytoiddendritiCce11,pDC)o1AG-3通过选择性地上调T-reg细胞负性调控肿瘤免疫有研究用流式细胞仪分析了85例GIST患者免疫检查点分子的表达，发现肿瘤浸润T细胞上TIM-3和1AG-3表达均明显增加。以上临床前研究结果表明，在GIST中免疫检查

13、点不仅可以作为预测复发生存风险的生物标志物，还可以作为治疗靶点改善目前的治疗方法。3 .其他免疫治疗靶点探索:CD40(c1ustersofdifferentiation40)是TNF受体超家族蛋白，广泛表达在诸如DC、B细胞和单核细胞等抗原递呈细胞(antigen-presentingce11,APC),和其配体CD154(又称CD401)结合后激活APC细胞诱导一系列下游信号通路，介导广泛的免疫及炎性反应。50例GIST标本的流式细胞术分析结果显示，CD40在肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞上均有表达,并在IM作用后表达下调。虽然CD40抑制对GIST细胞无直接作用，但在外显子11突变的GIST

14、小鼠模型中，IM+CD40拮抗剂可激活肿瘤相关巨噬细胞且动员骨髓单核细胞进入肿瘤细胞产生更多肿瘤坏死因子激活NF-KB信号通路抑制肿瘤生长四。这些研究结果为CD40抑制剂联合TKI治疗GIST提供了理论基础。SR1是一种抗灯厂的单克隆抗体，在体内和体外均可以抑制GIST的增殖，并且对IM耐药的G1ST具有相同的抑制作用。其机制可能是诱导QrT调抑制GIST生长。此外，SR1治疗还可以增强巨噬细胞对G1ST细胞的吞噬作用，表明SR1治疗可能增强免疫细胞介导的肿瘤抑制叫。人源化的抗KIT抗体1OP628不仅在GIST的小鼠模型中显示出肿瘤抑制作用，而且在IM耐药的GIST动物模型中也显示了优越的疗

15、效和良好的耐受性网。肿瘤睾丸抗原通常被认为在人类生殖系统中表达，不过最新研究发现其在黑色素瘤、膀胱癌、肺癌和肝癌中也均有表达，且可以作为肿瘤疫苗的治疗靶标。既往研究发现，肿瘤睾丸抗原的表达与肿瘤危险度分级和复发风险有显著的正相关，可以作为GIST预后的标志物网。此外，在肿瘤睾丸抗原阳性的GIST中，肿瘤对IM的反应更差,提示肿瘤睾丸抗原可以作为GIST免疫治疗的潜在靶点明。嵌合抗原受体T细胞(ChimeriCantigenreceptorT-ce11,CAR-T)疗法是通过基因工程技术获得针对特异性肿瘤抗原的T细胞，从而对肿瘤细胞进行特异识别达到杀伤肿瘤的作用，是一种非常有前景的精准靶向疗法。

16、KatZ等网构建了具有抗KIT活性的CAR-T细胞,发现其能够结合GIST,产生干扰素-Y达到杀伤肿瘤的作用，并且在耐药的GIST中也发挥同样的抑制作用。此外，在小鼠模型中也证实了注射抗KIT的CAR-T细胞导致肿瘤生长显著减少。因此，CAR-T疗法可能是GIST潜在的免疫治疗方法。免疫治疗相关临床试验1 .免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI):IC1是针对免疫检查点为靶向的一种药物。一项多中心的二期临床试验使用PD-I抑制剂联合规律环磷酰胺化疗，总共纳入50例晚期肉瘤患者，其中10例晚期G1ST患者中只有1例在6个月时未发生进展另一项一期临床试验总共纳入了10例晚期G1ST患者，发现使用伊匹单抗(IPi1imUmab)联合IM治疗后，仅有1例野生型患者肿瘤缩小了68%明。上述两项研究显示，免疫治疗的疗效不太理想，可能是由于选择药物和入组人群的原因。现有的研究提示，野生型GIST中免疫细胞的浸润显著，说明野生型GIS