2023中国晚期非小细胞肺癌 BRAF 突变诊疗专家共识完整版.docx

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1、2023中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（完整版）摘要肺癌是中国发病率和死亡率均排第1位的恶性肿瘤，其中非小细 胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%o BRAF突变在NSCLC患者中的 发生率约为1 5% 5.5% ,而BRAF V600突变约占所有BRAF突变的 30% 50% , BRAF突变患者整体预后较差。目前,关于BRAF突变NSCLC的临床研究探索越来越多，新药研 发层出不穷，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化共识。中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关 的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC 诊疗经验，制定了

2、中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识， 针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反 应管理等给出了详细建议，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理 和诊疗提供参考意见。【关键词】肺肿瘤；非小细胞肺癌；BRAF ; BRAF V600 ; BRAF抑制 剂；丝裂原活化蛋白激酶抑制剂肺癌是居全球恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第1位的恶性肿瘤。 据统计，2020年我国肺癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例， 其发病率和死亡率位居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancerz NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%o

3、BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK ） /细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinasesz ERK）信号通路的关键分子。BRAF突变 最初在黑色素瘤中发现，随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等 多种肿瘤中检测出BRAF突变。NSCLC中BRAF突变率为1.5% 5.5% ,其中以BRAF V600突变最为常见,占所有BRAF突变类型的 30% 50%。BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。研究显示，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临 床获益

4、有限。虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC 患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。而BRAF抑制剂（达 拉非尼）与丝裂原活化细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinasez MEK ）抑制剂（曲美替尼） 联用在初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者中均表现出较好 的疗效，客观缓解率（objective response rate, ORR ）分别达到64% 和 63.2%基于此,美国国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会NSCLC指南 将达拉非尼与曲美替尼联合方案分别作为

5、BRAF V600E突变（IlA级 推荐）和BRAF V600突变（InA级推荐）晚期或转移性NSCLC 的首选治疗方案。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南（2022版）也 将达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAF V600E突变晚期NSCLC- 线治疗的级推荐。BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此,在临 床实践中选择合适、准确和快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药 物治疗的目标人群具有重要的临床意义。为规范BRAF突变的检测与 治疗，中国抗癌协会肺癌专业委员会组织肿瘤科、呼吸科、胸外科和 病理科等肺癌领域专家，基于最新的循证医学证据和临床实践经验， 经过多次讨论与修改后形成

6、本共识。一、共识形成方法1 .专家组成员：本共识由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起和组 织撰写，制定工作组由中国肺癌领域多位专家组成，包括肿瘤科专家、 呼吸科专家、胸外科专家和病理科专家等。核心专家组成立时间为 2022年11月1日，2022年12月8日召开共识讨论会。2022年12 月在国际实践指南注册中心完成注册，注册网址： http:/www.guidelines- ,注册号:PREPARE-2022CN818。2 .文献检索：本共识的文献检索数据库包括Pubmed. Embases Cochranex中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学 Sinomed ,英文检索词以Nonrm以

7、 cell lung CanCer/NSCLC”和 V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1BRAF为主; 中文检索词以非小细胞肺癌/NSCLC和BRAF为主。检索时间为建 库至2022年11月4日。纳入研究涉及BRAF突变NSCLC相关的系 统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和病 例报告等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道以及后 续未发表于同行评审期刊的会议摘要。3 .证据质量和推荐分级：本共识采用专家组投票的形式决定意见 推荐分级，将推荐分级分为I、U、m、IV级，推荐分级及其代表意 义见表1。表I共识推

8、荐分级及其代表意义推荐分级代表意义I级投票100% 致.所行家完全（一致推荐或致不推荐）达成共识U级投票75%99%一致.绝大多数（强推荐或强不推荐）4家达成共识Ill级投票50%74% 致.多数G家（弱推荐或弱不推荐）达成共识.但.少数家存在分歧IV级投票50%一致.。家未达成一（家未达成致性结论）致性结论二、BRAF突变肺癌的分类及其临床特征BRAF突变是晚期NSCLe患者的不良预后因子之一。BRAF突变 可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别：I类为非 RAS依赖型单体具有高BRAF激酶活性涉及密码子600（如V600E、 V600Kx V600D等）；II类为非RAS依赖型

9、二聚体，具有中等或高 BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601 E、L597V/Q/R. G464V ） ; I类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、 N581YSI. D287Y ）o NSCLC 中 BRAFV600 类突变约占所有 BRAF 突变类型的30% 50% , BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最 为常见（约90% ）。一项中国BRAF突变NSCLC患者临床病理特征 的研究显示，与非BRAF突变患者（ 948例）相比,BRAF突变患者 （28例，其中V600E突变24例）中肺腺癌（分别为89.3%和70.6% , P=0.048 ）和从

10、不吸烟的患者（分别为78.6%和56.7% , A0.019 ） 比例更高，两组患者在首次诊断时的年龄、性别、种族、有无转移或 疾病分期上差异无统计学意义。不同BRAF突变类型的组织病理学特征存在差异。Marchetti等的 研究显示，在其所纳入的NSCLC患者中，有80% BRAF V600突变 型患者的肿瘤组织表现出微乳头状组织型，而BRAF非V600突变的 肿瘤组织学异质性更强,仅有12%的患者表现为微乳头状特征。KinnO 等的研究显示,BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌 96.2% ,仅1例（3.8% ）为鳞状细胞癌（鳞癌）,BRAF V600 和BRAF非V600

11、突变型NSCLC患者中分别有50%和44%的患者肿 瘤组织表现为乳头状或微乳头状组织类型。不同BRAF突变类型患者的性别和吸烟状态也存在差异。一项研究 通过回顾性分析8405例中国I IV期NSCLC患者血浆或组织样本的 测序数据，结果显示，BRAF V600突变多发生于女性。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600 型突变则多出现在重度吸烟者中。BRAF V600突变是肺癌患者预后较 差的因素之一。目前尚无研究BRAF突变类型与年龄、种族或疾病分 期相关性的报道。三、BRAF基因突变肺癌的检测LBRAF基因突变检测的适宜人群：一项关于中国NSCLC

12、患者的 调查研究对1680例患者进行多重RT-PCR检测,结果显示，BRAF 突变检出率为17% ,与所有非BRAF突变患者相比，BRAF突变患者 肿瘤进展更迅速，表明BRAF突变与NSCLC患者不良预后显著相关。 虽然BRAF突变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1 % 5% ）,但 由于肺癌的整体患病率高，故BRAF突变NSCLC仍存在巨大未被满 足的检测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成分的 肿瘤中常见。肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复 发肿瘤治疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分） 的患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞

13、癌的患者, 也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。因此我 们推荐诊断为晚期NSCLQ包括鳞癌）的患者均进行BRAF基因检测， 以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。BRAF分子基因变 异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报道，部分患者可从BRAF靶向治 疗中获益。一项回顾性队列研究中纳入接受靶向药物治疗的16例中 国BRAF V600突变NSCLC患者,包括1例肺鳞癌患者,其中9例患 者使用维莫非尼，2例使用达拉非尼，5例使用达拉非尼联合曲美替 尼治疗,治疗结束后10例患者获得部分缓解，整体ORR为66.7%0 另一项研究报道1例57岁有哮喘病和吸烟史的女性确诊为肺大细胞 神

14、经内分泌癌脑转移伴BRAF V600E突变，患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗10周后获得部分临床缓解，患者持续接受双靶治疗并在脑肿瘤切除术后超过1年肿瘤未复发。推荐意见1所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进 行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC , BRAF基因检测能够 有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：I级）。2. BRAF基因突变检测的实验室和技术人员要求：检测实验室室 内质控的主要目的是确保实验步骤准确、实验结果可靠和有效。室内 质控往往包括设立阴性及阳性对照、检测方法比对、新试剂性能验证 及定期抽检等。进行BRAF基因突变检测的实验室应符合国家

15、实验室 生物安全有关规定，并通过国内外相关机构的认证，符合国内外卫生 管理机构的质量标准。实验室应定期参加相关技术的质控项目（每年 至少2次），例如国内国家病理质控中心和国外欧洲分子遗传实验质 控网等室间质评项目。检测人员应接受过严格的上岗培训，并获得相 关二代测序（next-generation sequencing, NGS ）或 PCR 上岗证书。 检测人员应熟练掌握检测技术，严格按照标准操作规程进行操作。3. BRAF基因突变检测的标本类型：国内外权威指南和共识均推 荐优先选择组织标本用于检测BRAF基因突变。肺癌肿瘤组织检测标 本通常来源于手术、CT引导下肺穿刺、胸腔镜、纤维支气管镜

16、、超声 支气管镜和淋巴结穿刺活检等。当组织检测无法实现时，可考虑采用 液体活检对BRAF基因突变进行检测。液体活检指在血液或身体分泌 物中进行癌细胞检测的过程，血液检测是临床上最常见的液体活检。 液体活检通常检测循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC ). 循环肿瘤DNA ( circulating tumor DNA, CtDNA循 外泌体、微小 RNA、外周血循环RNA、肿瘤培养的血小板和循环肿瘤血管内皮细胞， 其中CTC. CtDNA和外泌体是较常检测到的生物标志物。血液或脑 脊液的液体活检对比组织标本往往灵敏度较低，但液体活检能够克服 肿瘤组织瘤内异质性，有利于肿瘤治疗过程中基因状态的动态监测。在进行分子检测之前，建议确定检测样本中肿瘤细胞的