2023成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（全文）.docx

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1、成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指手原则（试行）2023年4月目录一、概述3二、外推策略和计划4（一）外推策略4（二）外推计划6（三）外推策略和计划的更新8三、外推实施中的定量方法9（一）暴露量预测91 .相关考虑102 .利用模型模拟暴露量的常用方法11（二）暴露-效应关系分析141 .相关考虑152 .暴露-效应关系的分析方法16（三）剂量选择181 .相关考虑182 .剂量选择的方法19（四）有效性201 .对照组的选择202 .研究终点的选择223 .估计目标234 .统计分析方法23（五）安全性26四、其他考虑28五、参考文献29六、附录32（）外推流程图32（二）案例33（三

2、）附表40成人用给数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则概述儿科药物的研发，应有足够的证据支持药物在儿科人群中的有效性和安全性。随机对照试验仍是儿科适应症研发的金标准。与成人适应症的研发相比，由于伦理、临床研究实际操作困难等方面的因素，开展儿科药物临床研究的难度较大。同时儿科药物在研发之初可能存在一些可被利用的成人数据，因此，在遵循良好的临床研究设计原则和法规要求的基础上，通过充分利用现有数据，尽量减少儿科受试人群的数量和研究步骤，优化儿科人群的药物研发流程，是儿科药物研发的策略和方法之一。外推是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的方法，其前提是儿科人群和成人在疾病、药物药理学以及药物

3、的预期治疗反应等方面的足够相似。本指导原则主要阐述基于现有成人等数据外推至儿科人群的外推策略、主要定量方法及应用场景，从而为以注册为目的基于成人用药数据外推至儿科人群的药物研发提供指导，也可供不同年龄段儿科人群数据外推以及以非注册为目的的儿科人群的药物研发参考。二、外推策略和计划在通过外推进行儿科药物研发时，儿科人群的临床研发策略和外推计划的制定主要依据儿科人群和成人之间在疾病、药物药理作用以及治疗反应等方面的相似性。值得注意的是，随着知识的不断积累，相似性评价是一个不断更新的过程，儿科药物开发过程中的研发策略往往会随着相似性评价的更新而更新，基于不同的相似程度制定与之相应的儿科临床研发策略。

4、(-)外推策略在制定外推策略时，应充分利用现有数据，例如，临床前数据、成人数据、其他儿科患者/适应症数据、同靶点/机制的研究数据以及真实世界数据等。考虑的内容包括但不限于：描述疾病、药物药理学和治疗反应等方面的相似性假设；考察不同生长阶段的生理发育对剂量-暴露-效应关系的影响(本指导原则中的效应包括安全性和有效性)；综合现有数据，详细说明任何可能的知识缺口；评估可用数据对外推带来的不确定性；确定外推方法及其合理性等。科学合理外推策略的制定取决于对现有数据的分析、需解决的知识缺口、不确定性程度以及临床可接受的不确定性程度等方面的综合考虑。相似是外推的前提，制定外推策略时需要仔细评估儿科人群和成人

5、的相似性，其评价方法与可利用的现有数据密切相关。在儿科药物研发早期，儿科人群和成人中的剂量-暴露效应数据可能并不充分，评价疾病和治疗反应的相似性可考虑从疾病病因、病理生理、疾病进展及反应终点等方面进行定性分析和评价。例如，在成人和儿科人群中是否能使用相同的临床终点或生物标志物来评价药物的治疗反应，生物标志物和临床终点之间的关联在两个人群中是否一致等。如可行，还可考虑建立疾病进展模型等进行定量分析以评价疾病在成人和儿科人群中的相似性。随着数据的积累，当存在可利用的成人和儿科人群暴露-效应数据时，建议采用定量药理学等方法进行暴露-效应关系的相似性评价。图1.剂量暴露-效应简化示意图外推的不确定性主

6、要来自两个方面。儿科人群给药一定剂量后暴露量预测的不确定性。例如，在儿科人群中，药物的吸收、分布、代谢和排泄涉及个体发育过程中尚未明确的酶和/或转运体、药物的药代动力学特征等均可能影响儿科人群的暴露量预测。相同的暴露量在儿科人群中是否产生与成人相似的疗效和安全性的不确定性。例如，对于疾病病理生理和靶点随着年龄变化等方面存在未知。在一些特殊情况下，当现有数据可以充分支持从暴露量到效应的相似性时，即暴露-效应关系相似，可能仅需要匹配成人的暴露量来支持药物在儿科人群中的疗效，但可能需要进一步收集安全性方面的数据；当暴露效应关系存在较大的不确定性时，可考虑采用剂量滴定到合适的药物效应的方法或进行剂量范

7、围研究以探索儿科人群的剂量-暴露-效应关系，但可能存在将儿科人群暴露于低于或高于安全有效暴露量的伦理问题或安全性问题。（二）外推计划外推策略制定后，应进一步制定相应的外推计划，支持儿科人群的有效性和安全性评估。在计划中需列出的内容包括但不限于：需要收集的信息和数据、收集数据的目的和方法以及设计科学合理的临床研究方案等。制定外推计划时，应根据对疾病的发病机制和病理过程、药物药理作用以及治疗反应等方面的相似性程度进行综合考量，具体情况具体分析。对于有效性方面，当儿科人群和成人在疾病、治疗反应以及暴露-效应关系上存在较大差异，成人数据不能外推至儿科人群时，需要在儿科人群中开展临床安全有效性研究，从而

8、为儿科药物的获益-风险评估提供充分的证据和信息。若成人数据在一定程度上可用于外推至儿科人群，但仍需获得儿科人群的疗效数据时，如果在成人患者中没有经验证的可预测临床疗效的生物标志物，可考虑在儿科人群中开展有效性研究；如果在成人患者中有经验证的可预测临床疗效的生物标志物，可考虑在收集儿科患者药代动力学数据的同时收集生物标志物数据进行药代动力学-药效动力学研究外推有效性。需要注意的是，当采用生物标志物作为外推计划的组成部分时需要对该生物标志物与临床疗效在成人患者和儿科人群中的关系有清晰的认识。在一些特殊情况下，若有充分证据表明儿科人群与成人在疾病、药物药理作用以及治疗反应等方面足够相似，并且该药物的

9、暴露-效应关系也足够相似时，可考虑采用基于暴露量匹配方法进行有效性外推，这种情况下可开展以药代动力学为目的的研究仅收集儿科人群的药代动力学数据，以期在儿科人群中达到成人的安全有效暴露量，进行有效性外推。安全性方面，由于可能存在生长发育或器官成熟度相关的或其它机制不明的安全性风险、儿科人群样本量较小等原因，安全性外推时需特别谨慎。对于创新药，在首次制定儿科药物研发策略或外推计划时，通常尚无药物在成人中安全性和有效性的充分数据（例如，成人药物研发仅进行到II期研究），在成人中的治疗窗数据往往也不够充分，无法评价暴露-效应关系在儿科人群和成人中的相似性，因此面临更多的不确定性和知识缺口。此时的外推计

10、划通常需收集较全面的儿科人群数据。如可行，可考虑在成人II和/或I期临床研究中收集部分儿科人群数据。对于已上市新增儿科人群适应症的药物，或者在儿科人群中存在可被利用的临床研究数据，应在制定外推策略和计划时对这些数据进行充分利用，并进行定量分析。临床前动物的数据和/或同作用机制的药物在成人或儿科人群中的数据也可以作为参考。（三）外推策略和计划的更新相似性评价不是一个静态或“一次性”的工作，随着知识的积累，在获得进一步的成人、儿科人群或其他方面的数据后，应根据新增数据更新相似性评价，并依据更新后的相似性程度调整外推策略，进而更新外推计划。例如，在儿科适应症开发之初尚无数据用于定量分析暴露-效应关系

11、的相似性时，综合考虑药物、靶点和疾病的相似性后，此时的外推计划有可能考虑在儿科人群中开展临床终点的有效性研究，该计划往往会随着后续数据的增加而不断进行更新。例如，随着药物研发过程的推进，获得了建立儿科人群和成人之间暴露-效应关系相似性的数据，若数据支持暴露.效应相似，则儿科人群有效性研究可借用成人信息从而减少儿科人群有效性研究的样本量；也可为后续药物的开发提供支持，例如，剂型和给药途径的改变，相关适应症的扩展等。若获得与临床有效性相关的生物标志物数据，则可通过模型分析的方法比较暴露-效应关系在儿科人群和成人之间的相似性，从而调整外推策略和计划。例如，将在儿科人群开展临床终点的有效性研究的计划更

12、新为在儿科人群中开展生物标志物为药效学指标的药代动力学-药效动力学研究。三、外推实施中的定量方法根据外推计划，外推情形下的临床研究目的包括但不限于暴露量匹配、生成儿科人群的疗效和安全性数据等，本章主要阐述了不同研究目的下所涉及的定量方法及相关考虑。（一）暴露量预测药物暴露量涵盖了药物（原形药物和/或活性代谢产物）的系统暴露量和/或局部暴露量。衡量药物暴露量的指标包括描述单一时间点的暴露量指标（例如，浓度峰值或浓度谷值）以及一段时间内的暴露量指标（例如，药-时曲线下面积或平均药物浓度）等。在药物研发中，暴露量是需要考虑的关键问题之一。儿科临床研究中生物样本的采集通常会受到限制，导致药物浓度的信息

13、非常有限，难以采用传统的非房室分析方法获得可评价的暴露量指标。此时，可采用基于模型的方法，结合成人的药代动力学信息并在明确模型假设的前提下，得到儿科人群的暴露量。在儿科药物研发的早期阶段，通常缺乏儿科人群临床研究数据，利用模型模拟的方法预测儿科人群的药物暴露量，匹配成人药物暴露量以支持儿科人群初始剂量选择、药代动力学研究中样本量估算等方面。在取得一定的儿科人群临床数据后，儿科药物暴露量可结合暴露效应关系分析等，确定儿科人群有效性研究中的剂量等。1 .相关考虑在儿科药物研发的早期阶段，由于缺少儿科人群临床数据以及可能存在知识缺口，此时的儿科人群模型可能存在较大的不确定性，建议采用不同的模型预测儿

14、科人群中的暴露量。在取得一定的儿科人群临床数据后，需根据临床数据对预测儿科人群暴露量的模型进行进一步优化和/或验证，以提高和评价模型对儿科人群药物暴露量的预测能力。基于模型的方法具有“学习-确认”的特性，相关模型会随着数据的积累不断得到优化。在开展儿科人群临床研究前，可通过建模模拟的方法预测儿科人群的暴露量水平；同时综合考虑疾病的相似性、药物已知的有效性和安全性、以及在成人中的暴露-效应关系等信息，预设儿科人群和成人的暴露量匹配标准，为儿科人群提供预期安全且有效的暴露量范围。预设标准的设置应充分结合药物的治疗窗和暴露-效应关系，考虑儿科人群因体重和生长发育等因素导致的暴露量差异。通常该标准除了

15、考虑暴露量平均值或中位值相似外，还应关注儿科人群和成人暴露量分布的区间和两端的尾部值，以保证儿科人群受试者的预期暴露量处于安全且有效的范围。需在研究方案中描述预设标准及其合理性。若未达到预设标准，建议分析原因。在无法将儿科人群和成人的暴露量进行头对头比较的情况下，可使用现有相关儿科研究或某些数据库中儿科人群的人口统计学信息对儿科人群暴露量进行模拟，采用基于模型的方法与成人暴露量进行比较。比较时需考虑的因素包括但不限于药物的治疗窗、是否具有非线性药代动力学特征、个体内和/或个体间变异程度、不同疾病患者对药代动力学的影响、不同年龄段和/或不同体重范围人群的暴露量、暴露-效应关系、获得暴露量研究的样

16、本量，以及同作用机制的其他药物或同药物的其他适应症在成人和儿科人群中的信息等。暴露量比较的方法应视不同情况具体分析，并在外推计划中预先说明。可采用图、表等方式描述不同人群的暴露量范围以及年龄和/或体重等因素对暴露量的影响，例如，箱式图、重叠的浓度时间曲线等图形以及以表格的形式呈现的相应指标的分析结果。2 .利用模型模拟暴露量的常用方法目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模型等。儿科人群的群体药代动力学模型及生理药代动力学模型的建立通常基于现有成人或其他年龄段儿科人群模型，并充分考虑体重、年龄、器官成熟、疾病进程及其他可能影响药代动力学的协变量（例如，关键酶、转运蛋白、肾功能等）在