ADC药物开发面临的挑战.docx

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1、ADC药物开发面临的挑战抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate,DC)最早起源于1913,诺奖得主德国科学家保罗埃尔利希Pau1Ehr1ich首次提出“Magicbu11ets(魔法子弹)设想：将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。ADC的发展历程作为一种新型的肿瘤治疗方法，ADC主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能，此类新型靶向药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联合化疗，以单克隆抗体作为化疗的载体，既能够实现1+12的抗肿瘤效应，又能体现高效低毒的治疗优势。相比之下，传统的化疗无法将健康细

2、胞从肿瘤细胞中区分出来，而抗体药物偶联物具有独特的靶向能力，在经历三代技术迭代，现阶段抗体偶联药物已经能够做到低毒性基础上定向杀死肿瘤细胞，同时旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除，因此，抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域的一代新星。ADC研发面临的挑战药物的研发要实现临床有效性和安全性的统一，不能顾此失彼，My1otarg从上市到退市再到重新上市的历程充分说明了安全性在药物研发中的重要性。各大药企分别从ADC的各个组成要素切入，以求得到具有高临床价值的ADe产品，但ADe药物作为一个非常复杂的实体，并非几个要素简单组合一下就对患者具有临床获益，即使现在最新一代ADC药物中采用的定点偶联

3、技术也不能保证能研发出疗效良好的产品，代表性的如基因泰克研发的开发的MEDI4276均因安全性问题而折戟沉沙。由此可见，ADC的开发当前仍面临不少挑战。O1复杂的药代动力学特征ADC给药（主要通过静脉注射）后，主要以结构完整的ADC、裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中，随着ADC识别靶抗原、内化、去偶联这三种存在形式处于动态变化中。典型的ADC药代动力学特征是结构完整的ADC和裸抗体的浓度随着ADC的内化和抗体的清除而不断降低。影响抗体清除的因素包括单核吞噬细胞系统和Fc受体（FCRn）介导的再循环。通过与内吞液泡中的ADC结合,FcRn将ADC输出到细胞外区室进行重复利用。因此，包括结

4、构完整的ADC和裸抗体在内的抗体通常比传统小分子药物半衰期更长。至于游离的载药主要在肝脏代谢，通过尿液或粪便排出体外，这个过程可能会受到药物相互作用和肝肾功能损害的影响。以上所有因素再加上患者的个体差异性导致难以建立PK和PD模型来描述ADC的临床特征并辅助于新型ADC设计。02难以避免的毒副作用（1）“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件似乎主导了大多数现有ADC的毒性特征。对现有数据的荟萃分析表明，不同的载药小分子具有明显的毒性特征，而且与靶抗原无关。比如MMAE与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变相关，DM1与血小板减少和肝毒性相关，MMAF和DM4与眼部毒性相关。目前已经批准上市的14种ADC中

5、，最常见的大于等于3级的严重毒副作用是血液毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和贫血。血液毒性、肝毒性和胃肠道反应等脱靶毒性可能与载药过早释放到血液循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中以及载药对健康组织的后续影响有关，这类毒副作用与常规化疗药物影响快速增殖的健康细胞一致。（2）ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤,从而导致肾毒性。（3）近来在HER2ADC的研究中发现ADC药物会引起潜在的肺毒性作用（如间质性肺病I1D）,这个现象应引起注意。在T-DM1和DS-8201的临床研究中有被报道的与I1D相关的几例死亡病例,但I1D的发病机制仍不清楚。肺中的血流量丰富ADC停留的

6、时间最长，这样会造成ADC的不良摄取以及血液中的游离载药会诱发肺病如I1DoADC的聚集作为ADC的重要组成单元，抗体在ADC的整个全生命周期（生产、储存、运输）都有发生聚集的可能性，抗体一旦聚集不仅会造成产品损失,还会降低ADC与靶抗原的结合能力。外界的物理、化学等多种因素如高温、低PH都会导致ADC空间结构发生变化，引起蛋白质聚集。因为暴露在抗体表面的负责抗原特性的氨基酸序列不同，每种抗体的互补决定区(CDR)也不同，每种抗体的稳定性要求也不同，给解决蛋白质聚集问题带来了很大挑战。04肿瘤靶向和有效载荷释放相比于传统的化学毒药小分子，ADC因为偶联了抗体显然分子量要大得多，这样会造成ADC

7、穿透肿瘤微环境达到肿瘤细胞的效率有限。据报道，静脉注射的ADC药物最终能到达肿瘤组织的仅占2%,这也就是为什么在设计ADC时需要考虑载药的毒性。一方面为了降低其它绝大多数不到达肿瘤组织的剧毒载药带来可能的系统毒性，抗体与载药之间的连接子要足够稳定，另一方面为了确保载药进入细胞后能顺利释放，连接子也不能太稳定，因此在设计ADC的时候需要权衡这一点。ADC到达肿瘤组织后通过形成ADe-抗原复合物内化进细胞内部，酸性可裂解连接子的ADC被转运到早期内吞体中，需要蛋白酶裂解的ADC会被转运到晚期内吞体和溶酶体中。靶抗原表达的高异质性对于内化到细胞内的ADC抗肿瘤活性具有重要意义。在设计ADC的时候选用

8、可裂解的非极性载药可以有效穿越细胞膜,更好发挥ADC的“旁杀者效应”对周围不表达抗原的肿瘤细胞发挥杀伤作用。ADC的免疫原性ADC是人工合成的生物大分子药物，对于人体来说同样属于异物，具有诱导免疫原性的潜在风险，若进入人体后的ADC诱导产生的抗药物抗体(anti-drugantibody,ADA)与人体内源的蛋白交叉反应会对ADC本身的临床疗效产生影响，这在临床研究中必须予以评估。06耐药性(1)抗原相关耐药一方面是肿瘤细胞表面表达的靶抗原下调使ADC缺少识别的靶标无法发挥细胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表达使肿瘤细胞表面暴露的ADC减少同样会降低ADC的有效性比如外周血中表达过高的CD33抗

9、原会消耗My1otarg,从而限制其在骨髓中的渗透；其次，抗原胞外的结构域被截断或肿瘤微环境中的细胞外基质成分阻挡了肿瘤细胞表面抗原的暴露同样无法使ADC无法发挥细胞毒性作用；最后则是抗原配体的存在可以调节肿瘤细胞对ADC的敏感性。(2)肿瘤细胞内吞转运ADC功能受损ADC需要被肿瘤细胞内吞到细胞内部而发挥疗效，该过程通常通过c1athrin-mediated(CME)caveo1in(CAV1-mediatedc1athrin-caveo1in非依赖性内吞等途径完成,倘若肿瘤细胞无法正常内吞ADC会产生耐药作用。(3)溶酶体功能障碍ADC进入细胞后到达溶酶体，被其中的酸性化学或者蛋白水解酶裂

10、解释放载药发挥细胞杀伤作用。一方面若溶酶体PH增加，会抑制蛋白水解酶，从而产生耐药作用，另一方面溶酶体膜对在溶酶体中ADC分解代谢产生的底物通透性差，使载药不能进入细胞质从而也会产生耐药作用。(4)载药转运蛋白药物转运蛋白ATPbindingcassette(ABC)transporters或MDR1将细胞质的载药从细胞内转运到细胞外使其无法发挥完成细胞杀伤作用。(5)靶点突变载药作用的靶标蛋白(如微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚合酶II)结合位点发生突变。(6)细胞周期细胞周期动力学可能会影响肿瘤细胞对ADC的敏感性。研究发现处于分裂期的白细胞对My1otarg的吸收更敏感，而没有处于分裂期的白细胞不仅吸收My1otarg低效而且对载药刺泡霉素毒性作用不够敏感。(7)激活信号通路下游信号通路的激活可能有助于增强肿瘤细胞对ADC的耐药性，体外研究发现激活PI3K/AKT信号通路使得原代AM1细胞对My1otarg耐药性增强。(8)细胞凋亡调节异常细胞凋亡调节的变化也会影响ADC的敏感性。研究发现无论是促凋亡蛋白BAX和BAK还是抗凋亡蛋白BC1-2、BC1-X都会影响AM1细胞对My1otarg的敏感性，体内研究显示BC1-2蛋白的抑制剂ABT-263可以增强ADC的活性。