外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗.docx

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1、外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗靶向程序性细胞死亡蛋白I(PDT)/程序性死亡配体I(PD-11)的免疫检查点阻断疗法已经彻底改变了癌症治疗。这些疗法主要由单克隆抗体组成，可特异性阻断T细胞与癌细胞之间的PD-1/PD-11相互作用，从而防止T细胞衰竭和失活，保持强大的抗肿瘤免疫反应。美国食品和药物管理局已经批准了几种抗PD-1/PD-11抗体，大量候选抗体正在进行临床和临床前研究。然而，尽管抗PD-I/PD-11治疗已被证明在一些患者中有效，但总体缓解率较低，很大一部分患者对此类治疗无反应。根据最近的研究，免疫检查点阻断疗法反应有限的主要因素之一是肿瘤细胞分泌大量的细胞外囊泡(主要是外泌体)。肿

2、瘤源性外泌体(T-EXOs)上表达的PD-11膜蛋白可以通过与T细胞结合诱导T细胞衰竭或作为诱饵消耗抗PD-11来阻碍抗PD-1/PD-11治疗。因此,抑制T-EXoS可能是改善抗PD-1/PD-11癌症免疫治疗的潜在策略。外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗。a,T-EXOs通过(1)全身抑制T细胞功能和(2)形成转移前小生境导致肿瘤进展。b,Park及其同事的研究表明，一种膜曲率传感抗病毒肽(AH-D肽)可以特异性地溶解和耗尽酸性肿瘤微环境和血液循环中的T-EXOs。c,在体内B16-F1O黑色素瘤小鼠模型中，AH-D肽治疗显著降低循环T-EXOs,这(1)恢复T细胞功能，提高抗PDT反应，(2)

3、抑制肺转移的形成。Park及其同事的研究结果对癌症免疫治疗领域具有更广泛的兴趣，因为AH-D肽可以与多种癌症免疫治疗协同作用，而不仅仅是抗PDT治疗。例如，CD47是一种免疫检查点，在肿瘤外泌体上也高度表达。将AH-D肽与抗CD47结合可以潜在地增强抗CD47治疗的抗肿瘤疗效。Park及其同事表明，使用AH-D肽破坏T-EXO可以显著改善使用抗PDT治疗黑色素瘤的效果。许多其他实体肿瘤，如胰腺癌症和结肠癌，也会分泌大量外泌体。AH-D肽可以很容易地与抗PD-1、抗CD47或其他免疫疗法一起用于治疗这些癌症。这里描述的AH-D肽的一个关键优势是它可以选择性地破坏T-EXO,特别是在酸性肿瘤微环境中。因此，当使用外泌体作为载体时，AH-D肽可以被适配为肿瘤微环境响应性药物或基因递送的触发物。观察这种AH-D肽与先前报道的外泌体抑制策略结合免疫检查点阻断疗法的比较将是有趣的。未来的工作还应该解决AH-D肽是否诱导体液反应，体液反应原则上可能引起抗AH-D抗体反应并导致肽的快速清除。这种反应可以通过用携带编码AH-D肽的信使RNA的脂质纳米颗粒代替肽来回避。虽然需要进一步研究以充分利用AH-D肽在癌症免疫治疗中的潜力，但与传统的免疫检查点阻断疗法相比，AH-D多肽与免疫检查点封锁疗法的结合在治疗效果上取得了重大进步。