尿酸与高尿酸血症的形成与危害.docx

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1、尿酸与高尿酸血症的形成与危害高尿酸血症的形成尿酸作为嚓吟代谢的终产物主要由细胞代谢分解的核酸和其他噪吟类化合物以及食物中的嗯吟经酶的作用分解而来。人体中尿酸80%来源于内源性嘎吟代谢,20%来源于富含嚏吟或核酸蛋白食物。一般而言，尿酸随年龄的增加而增高,尤以女性绝经期后更为明显。血尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、区域、年龄以及体表面积等多重因素影响。1 .尿酸排泄减少尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少以及尿酸盐结晶沉积。80%90%的高尿酸血症具有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。2 .尿酸生成增多主要由酶的缺陷所致：磷酸核糖焦

2、磷酸合成酶(PRPP)活性增高,致PRPP的量增多；磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强降低对噂吟核甘酸负反馈作用的敏感性；次黄嗯吟鸟噪吟磷酸核糖转移酶部分缺乏，使鸟喋吟转变为鸟嗯吟核甘酸及次黄噪吟转变为次黄嗯吟核甘酸减少，以致对口票吟代谢的负反馈作用减弱；黄嗯吟氧化酶活性增加，加速次黄嗯吟转变为黄嗦吟，黄喋吟转变为尿酸；其他。前3种酶缺陷证实为X伴性连锁遗传。原发性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等，目前认为与胰岛素抵抗有关。原发性高尿酸血症需建立在排除其他疾病基础之上;而继发者则主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增

3、多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致。内科学，第8版：高尿酸血症痛风是单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位，引发的急、慢性炎症和组织损伤，与噪吟代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。分为原发性和继发性两大类。原发性捕风由遗传因素和环境因素共同致病，大多数为尿酸排泄障碍，少数为尿酸生成增多。具有一定的家族易感性，除极少数是先天性嗯吟代谢酶缺陷外，绝大多数病因未明，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，继发性痛风主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病及放疗致尿酸生成增多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致高尿酸血症的形成

4、。痛风患者常有阳性家族史，属多基因遗传缺陷。内科学，第8版：痛风一、药物Compatib1ewiththeirurate1oweringproperties,ca1ciumchanne1b1ockersandIosartanareassociatedwitha1owerriskofincidentgoutamongpeop1ewithhypertension.ByCOntraS1diUretiCSFb1ockers,angiotensinconvertingenzymeinhibitors,andnon-1osartanangiotensinI1receptorb1ockersareassoc

5、iatedwithanincreasedriskofgout.AntihypertensivedrugsandriskOfincidentgoutamongpatientswithhypertensionpopu1ationbasedcase-contro1study.20121、利尿剂与HUA利尿剂是继发性高尿酸血症的重要原因之一。使用利尿剂治疗几天后就可监测到血清尿酸升高，呈剂量依赖性，并在停用利尿剂几个月后尿酸可恢复到基线水平。一项动物实验研究拟证实氢氯嚓嗪可能加剧果糖饮食导致的代谢综合征，结果显示，果糖组可引起血清UA升高，氢氯嗥嗪+果糖组可导致血清UA升高更显著；加用别喋醇组可使血清

6、UA水平降低。髓神利尿剂和曝嗪类利尿剂均可通过OAT1和0AT3转运体从血管侧进入近端肾小管细胞，可被认为是尿酸的竞争性底物；也可能通过抑制NPT4、MRP4增加尿酸浓度。氢氯嚓嗪还可通过0AT4转运体增加尿酸吸收。一项研究表明，测定药物对MRP4介导的尿酸排泄的影响试验中，不含试验药物的对照组尿酸转运率视为100%,应用吠塞米、氯曝嗪、氢氯曝嗪、苯溟马隆、丙磺舒、苯磺噗酮、水杨酸盐的转运率为都明显下降。Diuretic-inducedhyperuricemiaandgoutTheproxima1tubu1eisthemajorsiteofuratehand1ing;bothsecretion

7、andreabsorptionoccurinthissegment,withtheneteffectbeingreabsorptionofmostofthefi1teredurate.Adirecteffectofdiureticsonpromotinguratereabsorptionbytheproxima1tubu1e-Thiazidediureticsse1ective1yenhanceuratereabsorptionbyactingasacounter-ionforuratetransportAnindirecteffectofdiuretic-inducedvo1umedep1e

8、tiononincreasinguratereabsorptionbytheproxima1tubu1e-Vo1umedep1etionappearstop1ayanimportantro1eindiuretic-inducedhyperuricemiasinceurateretentiondoesnotoccurifthediuretic-inducedf1uid1ossesarerep1aced.Inadditionzshort-and1ong-termsa1trestrictionproducessignificanthyperuricemiazwhichisreversedbysa1t

9、1oading2、水杨酸类与HUA水杨酸对尿酸的影响是多方面的，一项水杨酸盐剂量对尿酸的影响研究发现，在小剂量阿司匹林第一周平均血清UA升高6.2%,平均UA清除率下降22.8%。随后两周内，随着阿司匹林的剂量增加，血清UA浓度和UA清除率反而逐渐下降到接近基线水平。水杨酸盐与URAT1相互作用的两种模式可以解释水杨酸盐的这种矛盾效应：水杨酸盐充当交换底物以促进尿酸盐的生成，因此在低剂量时吸附，高剂量时抑制尿酸盐再吸收。此外，水杨酸盐可能通过与OAT1和OAT3相互作用而导致HUAo极低剂量下水杨酸盐也能够抑制MRP4介导的尿酸盐转运。3、抗结核药与HUA口比嗪酰胺:是短程抗结核治疗的核心药物

10、之一,在菌体内转化为哦嗪酸而发挥抗菌作用。口比嗪酸可与尿酸竞争有机酸排泄通道，URAT1的反式刺激作用或干扰OAT1O减少尿酸排泄，导致血尿酸浓度增加。乙胺丁醇：是人工合成的化合物，对几乎所有类型的结核分支杆菌均有高度抗菌活性。其50%以原形从尿液中排出，和尿酸竞争性排泄，可诱发HUA。4、左旋多巴与HUA左旋多巴是多巴胺递质的前体物质，属于抗帕金森药物，其进入人体后可代谢成高香草酸和香草酸。这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起HUA。5、含乙醇的药物与HUA乙醇对尿酸的产生和消除均有影响。乙醇的高热量可诱导肥胖，一些啤酒中的鸟噂吟在肠道细菌的作用下可生成尿酸。过多饮酒

11、加速ATP在肝脏的水解，ATP经水解酶形成AMP,AMP经脱氨前形成次黄喋吟核甘酸,再转化为次黄喋吟、黄喋吟，最终代谢生成尿酸。乙醇可诱发糖原异生障碍，导致血清中酮体和乳酸积聚，二者均可竞争性抑制尿酸在近端肾小管的排泄。乙醇可能引起机体脱水，从而加重血尿酸浓度的升高。6、降糖药与HUA二甲双胭：体内代谢过程中可能产生乳酸积聚，乳酸能抑制肾近曲小管的尿酸分泌，导致尿酸排出减少，引起HUA。不过其发生率很低。磺服类/格列奈类：主要经肝脏排泄，对尿酸影响较小。反之，经肾脏排泄的药物对尿酸的影响相对会大一点。胰岛素：短效胰岛素、长效胰岛素。参与体内代谢促进喋吟合成，增加尿酸的重吸收，升高尿酸。胰岛素抵

12、抗及高胰岛素血症可增加高尿酸血症的发生。7、细胞毒性药物和糖皮质激素与HUA细胞毒性化疗药物和糖皮质激素用于治疗血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤等）时，可使细胞死亡数量急剧增高，喋岭降解增加，引起尿酸贮积，诱发HUA。细胞毒性药物可诱发肿瘤溶解综合征（tumor1ysissyndrome,T1S）。TS1是血液肿瘤科的急症，由于大量肿瘤细胞溶解并释放过多的钾、磷酸盐和尿酸进入循环所致。细胞毒性药物引起的HUA是最严重的药物性高尿酸血症。通常在细胞毒性药物治疗后48-72小时出现。TS1一般发生于细胞毒性药物治疗后，致死率约20%-50%.少数TS1也可能发生在使用地塞米松、喋来瞬酸、沙利度胺

13、和新型化疗药（包括硼替佐米、利妥昔单抗）等治疗后。8、免疫抑制药与HUA研究发现，器官移植受者高尿酸血症发生率为5%-84%,痛风发生率为1.7%-28%免疫抑制剂药物和HUA有关。环抱素：是一种强效的免疫抑制剂，作用于淋巴细胞。环袍素可通过与肾小管细胞胞浆中的钙离子结合蛋白结合，诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化，降低细胞NaM-KZ-ATP酹活性机制，直接产生肾毒性，使肾组织损伤，影响血尿酸的分泌和排泄。他克莫司：是从链霉菌属中分离的发酵产物，为一种强力的新型免疫抑制剂，对细胞性和体液性排斥均有作用，其免疫抑制效果明显强于环抱素。他克莫司可以引起剂量依赖的人球小动脉收缩，导致高危患者发生HUA和

14、肾损伤。9、胰的制剂和B受体阻滞剂与HUA胰酹：是从新鲜的动物胰脏中提取的多种酹的混合物，主要是胰脂肪酹、胰蛋臼酚和胰淀粉醐，其中含有大量的喋吟成分。长期大剂量使用该类药物，可引起HUA。B受体阻滞剂：可使肾血流量及肾小球的滤过率降低，尤其在与利尿剂联用时，可减少尿酸的排泄量，引起HUA。10、肌背与HUA肌昔是次黄喋吟核甘，为喋吟代谢的中间产物，在体内可分解出大量的尿酸，从而引起HUAo二、益生菌人体在正常情况下，体内的尿酸池大约为1200mg,每天产生尿酸约750mg,排出约800IOOomg,其中70%通过肾脏排泄，剩余的30%通过肠道排泄。肠道菌群失调口J能是促进高尿酸血症发生的重要因

15、素,肠道菌群特别是益生菌对尿酸的分解能力可能参与高尿酸血症的发生发展。原发性高尿酸血症与肠道菌群的改变存在相关性，主要在益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少。益生菌治疗改变了肠道菌群的结构,使益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加。益生菌治疗使血清内毒素和黄喋吟氧化酶活性水平降低，进而使尿酸生成减少，血清尿酸水平降低，而是增加尿酸在肠道中的分解作用，进而增加尿酸的排泄。曹统益生菌对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响及机制D.青岛：青岛大学，2017.Theseresu1tsindicatethatthe1ossofintestina1barrierasaresu1tofgutdysbiosiscaus

16、esthetrans1ocationofgut-derived1PSzwhichcanp1ayanimportantro1einthedeve1opmentofgoutingos1ingsthroughinterferencewithkidneyfunctions.Gutmicrobiotadysbiosisincreasestheriskofviscera1goutingos1ingsthroughtrans1ocationofgut-derived1ipopo1ysaccharide.2019ThustheMicrobia1IndexofGoutwasproposedasanove1,sensitiveandnon-invasivestrategyfordiagnosinggoutviafeca1microbiota.Intes