慢性髓性白血病诊疗指南2023年版.docx

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1、慢性髓性白血病诊疗指南（2023年版）一、概述慢性髓性白血病（chronicmye1ogenous1eukemia,CMD是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CM1全球的年发病率为（1-2）/10万，占成人白血病总数的15%20%,各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（4050岁），欧美国家年长（5565岁），男女比例约1.4：1,自然病程为35年，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKT）的应用使CM1的病程彻底改观,对于绝大多数患者来说，CM1已经成为一种慢性可控制的肿瘤。二、诊断标准（一）诊断。如果患者出现白

2、细胞（whiteb1oodce11,WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑CM1存在Ph染色体和/或BCR-AB1融合基因阳性是诊断CM1的必要条件。（二）鉴别诊断。疑诊CM1时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果WBC增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为CM1或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。1.类白血病反应：见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等。有相应与原发病相关的临床表现。WBC可达50X109/1或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多

3、，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体和BCR-AB1融合基因均为阴性。2,髓系增殖性肿瘤。（1）真性红细胞增多症：以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50X109/1,血小板也有轻度增力口，红细胞容量明显超过正常值。中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-AB1融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。（2）原发性血小板增多症：血小板增多显著450X1O571,骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出JAK2、CAR1或MP1突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-AB1融合基因均为阴性。(3)骨髓纤维

4、化：骨髓中网状纤维和胶原显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出JAK2、CAR1或MP1突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCbAB1融合基因均为阴性。三、疾病分期和危险度分层()疾病分期。CV1的疾病过程一般分为3个阶段：慢性期(ChrOniCPhase,CP)、加速期(acce1eratedphase,AP)和急变期(b1astphase,BP)O大部分CM1患者就诊时处于CP,常隐匿起病，约20%40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过CP就以BP就诊，大部分CP患者自然病程35年内

5、即可发展为进展期(AP和BP)CM1o疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。约70%BP患者转变为急性髓细胞性白血病，20%30%转变为急性淋巴细胞白血病。CM1的分期标准见表1。表1eM1分期分期WHO标准慢性期未达到诊断加速期或急变期的标准加速期(1)外周血和/或骨髓有核细胞中原始细胞占10%19%(2)外周血嗜碱性粒细胞20%(3)与治疗无关的血小板降低(20%(2)髓外原始细胞浸涧(3)骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞注：WHO标准中原始细胞可来源于髓系(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合)和/或淋巴

6、系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。（二）CP患者的疾病危险度。目前,常用的评分系统为SOka1和E1TS（EUTOS1ongtermsurviva1）积分，均以临床指标作为与CV1相关生存期的预测因素，计算公式如表2所示。研究显示，E1TS积分的年龄权重低于Soka1对高危组的长期结局预测更准确。无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，应进行更严密的疗效监测和更积极的治疗。表2.Soka1和E1TS积分公式

7、公式低危中危高危Soka1积分Exp0.0116X（年龄-43.4）+0.0345X1.2（脾脏大小-7.51）+0.188x（血小板/700）-0.563+0.0887x（原始细胞-2.10）E1TS积分0.0025X（年龄/10）3+0.0615x脾脏大2.2185小+0.1052X外周血原始细胞+0.4104X2.2185（血小板计数/1000）-0.5注：血小板单位为x1071年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞为外周血分类中所占百分数。所有数据应在任何CM1相关治疗开始前获得四、临床表现超过85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大

8、。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。五、实验室检查（一）血常规。WBC增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。（二）骨髓形态学。增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。（三）细胞遗传学分析。以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体。（四）分子学检测。外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（reversetranscriptionPCR,RT-PCR）检

9、测，确认存在BCR-AB1融合基因。如果BCR-AB1融合基因为阴性，需检测JAK2、CAR1和MP1突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。六、治疗2000年后，针对CM1发病机制中关键靶分子BCR-AB1融合蛋白研发上市的首个TKI药物一一甲磺酸伊马替尼，开启了CM1的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCRFB1激酶活性，在体外实验中，抑制CM1细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了CM1患者生存期，80%-90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发CM1-CP患者长期结果证实，10年生存率为80%90%二代TK1（如尼洛替尼、达沙替尼

10、、博舒替尼和拉多替尼）、三代TK1（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CM1成为一种可控的慢性疾病。（一）CP患者的一线治疗。国际上推荐的CP患者一线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CM1中国诊断与治疗指南（2023年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼400mgd或尼洛替尼600mg/d或氟马替尼600mgd或达沙替尼100mgdoCM1的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据

11、患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者,适合选用二代TK1作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKT有望快速获得深层分子学反应（deepmo1ecu1arresponse,DMR）,达到停药的门槛。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TK1具有更好的安全性，而二代TK1相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应特别需要谨慎使用。（二）TK1治疗期间的疗效监测。疾病监测已成为TKI治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐

12、药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TK1治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和AB1激酶区突变反应分析。血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G显带或R显带）技术和荧光原位杂交技术（F1uorescenceinsituhybridization,FISH）,观察Ph阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，并可发现Ph染色体变异和Ph阳性（Ph+）或Ph阴性（Ph-）细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。分子学监测采用实时定量逆转录PCR（quantitativereverset

13、ranscriptase-mediatedPCR,qRT-PCR）方法，精确识别体内BCR-AB1转录物水平，是最常用和敏感的评估CM1疾病负荷的方法，敏感性为0.001%0.01%.qRT-PCR推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、可重复、价格低廉、患者依从性好等优点。AB1激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（SarIger测序法，敏感性为10%20Q或针对BCRMB1激酶区的二代测序，以发现AB1激酶区点突变，识别TK1耐药，指导后续治疗选择。（三）治疗反应。CM1患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表3。表3CM1患者的治疗反应反应定义血液学*完全血液学反应（COmPIete白细胞10x1091hemato1ogica1response，血小板95%Ph+10Ooo时BCR-AB1不可测得BCR-AB132OOO时BCR-AB1不可测得MR5.0BCR-AB1100000时BCR-AB1不可测得注：*,血液学反应达到标准需持续4周；IS,国际标