最新：克罗恩病相关直肠阴道瘘治疗进展.docx

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1、最新：克罗恩病相关直肠阴道瘦治疗进展【摘要】克罗恩病(CD)相关直肠阴道瘦属于CD肛周病变中较为少见的一类难治性疾病，其治疗策略不仅要控制肠道炎症，还要兼顾保护肛门与阴道功能，故该病也是临床外科医生面临的治疗难题之一。目前CD相关直肠阴道屡治疗主要以药物治疗及药物联合手术治疗为主，但仍缺乏统一标准。本文对该病现有的治疗方式进行综述，以期对临床治疗有所帮助。克罗恩病(Crohn,sdisease,CD)是一种病因不明、反复发作、以消化道透壁炎症为特征的慢性非特异性炎症性肠病，其病变可从口腔累及至肛门的整个消化道。CD相关直肠阴道屡(Crohnsdisease-re1atedrectovagina

2、1fistu1azCRRVF)作为CD女性患者特有的临床疾病,具有手术难度大、护理要求高、治愈率低等特点。随着CD患病率升高,CD已成为直肠阴道屡(rectovagina1fistu1a,RVF)第二大致病因素，RVF在确诊CD的女性患者中约占10%2一项纳入728例CD女性患者的队列研究发现，RVF的患病率为2.3%,且5年、10年累计发病率分别为1.7%和3.1%3oCRRVF局部表现为阴道排气、排便、渗液等症状，全身症状以炎症刺激引起的腹痛、腹泻、口腔溃疡等为主。由于缺乏统一的治疗效果评判标准且随访时间跨度不同，该病的预后结局在不同文献报道中差异较大，总成功率16%81%4,5,60一项

3、以“屡管闭合”为主要治疗目标的研究表明成功率仅22%,中位随访时间11.3年,每例患者的中位手术次数为3次，造口率达41%7o疾病迁延不愈给患者带来极大的痛苦，患者可能出现焦虑、抑郁、甚至自杀倾向等严重社会心理问题。如何规范治疗CRRVF患者并实现长期临床缓解的目标已经成为医师必须面对的临床问题。目前CRRVF的治疗方式缺乏统一标准，主要以影像定位、内科控制炎症、外科解决瘦管等相结合为主。文献多为病例报道、病例分析及小样本的队列研究，故尝试从相关亚组分析中归纳一些可供临床选择的治疗方法。一、CRRVF分类临床上CRRVF一般按照RVF进行分类，根据屡管在直肠阴道隔的位置分成低位、中位及高位，其

4、中低位屡直肠开口通常在齿线上至直肠下1/3,或阴道开口在阴唇细带内至阴道下1/2;高位屡位于直肠中1/3或阴道后穹窿；而中位屡则在两者之间，见图1。这种分类方法影响手术的入路方式，高位屡可能需要经腹部入路,中低位则采用经会阻部手术。另外结合瘦管位置、数量及直径等特征可分为简单瘦和复杂瘦。简单瘦数量单一、位置低且直径2.5cm,多由创伤和感染引起；复杂屡特点为屡管数量多、位置高、直径大。该分类方式能反映屡管局部情况并与手术的制定相关,简单屡可不予处理或局部修复，而复杂瘦一般需要切除后修补。临床分类需借助影像分析,已有研究证实直肠肛门MR1对阴道瘦术前分类及诊疗的价值9。该检查可从冠状位、矢状位、

5、轴位多角度观察，矢状位有利于观察屡管的位置及直肠肛管、阴道、瘦管三者的解剖关系，结合冠状位、轴位图像可准确显示屡管的位置、大小、走行及周围组织情况。此外，通过屡管分类进行病情评估往往达不到预期效果，还需要基于肠镜、小肠CT及炎症指标等综合评估CD活动与否及其累及范围来制定全面详尽的治疗方案。二、CRRVF的药物治疗药物治疗旨在控制肠道炎症，预防潜在的并发症，为手术治疗夯实基础。简单(单纯低位)屡管可通过药物诱导治疗取得临床缓解，而复杂屡管也需要在药物辅助下方能进行手术。1 .传统药物：传统药物包括抗生素及免疫抑制剂。急性期伴有感染的CRRVF由于局部炎症组织充血水肿，不适合立即行屡口修补术，可

6、用抗生素治疗控制局部感染，如环丙沙星、甲硝嗖或两者联用均能改善CRRVF的症状。甲硝嗖治疗CD肛瘦的有效性早已证实，其屡管闭合效果通常需要长期维持治疗才能显现10o而环丙沙星在甲硝嗖疗效不佳的患者中疗效明显，疾病缓解率可能高于甲硝嗖(40%比14.3%,P=0.43),但差异无统计学意义11。在用药不良反应方面常见肠道菌群紊乱等，有研究显示广谱抗生素的应用可能会增加艰难梭状芽胞杆菌结肠炎的患病风险,且女性也是该菌复发的主要感染因素之一12。临床医生需权衡抗生素应用的必要性及可能出现的不良事件。抗生素可作为急性伴感染的CRRVF首选治疗，或在后期联合其他药物用于抑制炎症蔓延，促进屡管愈合。在现有

7、文献中免疫抑制剂治疗CRRVF的高质量证据较少。瞟岭类药物治疗CD患者研究的亚组分析中，近一半CD瘦管患者出现临床应答13o6例CRRVF患者中50%出现临床应答，平均应答时间为3.1个月。甲氨蝶岭对CD屡管的影响在一项回顾性病例报道及一项联合用药研究中进行了评估，这两项报道均表明甲氨蝶岭对包括阴道屡在内的CD屡管可能有效14,15。处于生育年龄的CRRVF患者在使用免疫抑制剂需格外关注生育力的相关评估结果，如沙利度胺可能会造成月经紊乱、血清抗缪勒管激素水平下降以及卵泡数目减少等不良反应16。在实践应用中，免疫抑制剂可作为诱导治疗或转换治疗时的初期替代方案，并不适合用于长期维持治疗。2 .生物

8、制剂：相对于传统药物，生物制剂类药物疗效显著且安全性高。英夫利西单克隆抗体(inf1iximab,IFX)作为首个用于CD治疗的抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-o物制剂，现已成为CD药物治疗的基石。一项纳入25例CRRVF患者的临床研究表明IFX在诱导治疗CRRVF屡管闭合方面有效，而在CRRVF屡管闭合的维持治疗方面IFX较安慰剂组维持时间更长17。Ricart等18对15例应用IFX治疗的CRRVF患者进行随访，中位时间34周，发现40%的患者仍有临床应答。全人源抗TNF-姓物制剂阿达木单克隆抗体(ada1imumab,ADA)凭借其不良反应小、注射方便等

9、优点在治疗CD瘦管中具有独特优势。一项在梅奥诊所的研究分析显示，由ADA诱导治疗的118例患者临床应答率为81.3%,其亚组分析显示6例CRRVF患者有一半出现临床应答19。美国胃肠病学会指南明确提出IFX可考虑用于CRRVF的长期维持治疗，其推荐等级为“强烈推荐20。三、CRRVF的手术治疗CRRVF患者仅依靠药物治疗其屡管闭合率为24%55%,但后续该病的手术率尚不得知需要进一步研究21手术时机的选择不仅取决于局部屡管情况，也要关注CD活动情况及直肠炎累及程度。由于屡的急性期局部充血、水肿等，应待感染控制，充血、水肿完全消退，上皮覆盖、屡管成熟、肛管软化后（一般36个月）才可行局部手术治疗

10、。而直肠炎症活动情况下，可先行挂线引流配合药物控制炎症，待CD缓解期达3个月后且在直肠镜下见直肠远端黏膜无活动性炎症可行修补手术。目前手术方式有以下几种。1.推移瓣修补术：推移瓣按照入路方式可分为直肠瓣和阴道瓣，具体操作中可从直肠或阴道末端健康组织游离黏膜层、黏膜下层及肌层等结构，并将该游离瓣远端向前推移并覆盖屡管内口，再用可吸收线筵合。在筵合的过程中应做到无张力缝合，可先潜行分离游离后的创面边缘组织，然后将推移瓣与之间段缝合，既可以保证推移瓣缝合无张力，同时也使得推移瓣缝合处于屡口肌层舞合点不在同一层面，从而形成更加牢固的防御感染屏障22。Hu11和FaZio23改良了直肠推移皮瓣修补术即曲

11、线推移瓣和直线推移瓣,分别纳入24例和6例CRRVF患者成功率均在50%左右。Sher等24则尝试改良阴道推移瓣修补14例CRRVF患者，其中13例患者（92.9%）实现治愈，平均随访时间55个月,成功率高的原因可能与临时转流造口相配合有关。不过也有系统评价发现两种推移瓣对于CRRVF患者的预后结果并无明显差异25。直肠推移瓣可能更适合用于中、低位的CRRVF患者，因为直肠位于高低压分流的高压侧，能减少瘦管愈合过程中的张力，有效避免术后肛门狭窄。当直肠出现广泛溃疡或肛门存在狭窄，则可考虑经阴道入路，该入路方式具有手术视野宽广且手术路径浅表等优势。手术成功的关键在于推移瓣是否有良好血供以及能否无

12、张力地原位缝合覆盖屡口，此外括约肌缺损或手术修补史也是推移瓣修补术成功的影响因素。该术式具有创伤小、术中时间短及术后恢复快等优点，能有效避免屡管锁孔畸形、大便失禁或术式失败病情恶化等事件发生，故临床中可根据屡管性质对直肠炎症静止期的CRRVF患者采取个性化的推移瓣修补。2.组织补片修补术：组织补片修补术是推移瓣技术的一种延伸，在阴道直肠隔平面放置组织补片，其主要包括人体组织补片和生物材料补片两类。无论使用哪种类型补片，会阴部处理方式都是相似的。手术时充分游离直肠阴道间隙，留有足够的顶部空间容纳组织补片，将组织补片固定在阴道后壁上。术后需置管引流，以避免感染。报道中成功应用的人体组织补片主要包括

13、股薄肌及Martius瓣（阴唇脂肪垫、前庭球海绵体肌Korsun等26研究对32例具有屡管修补失败经历的CD患者均采用组织补用股薄肌）修补术，术后随访发现最终屡管闭合率为71%o此外，有前瞻性队列研究结果显示股薄肌修补术治疗CRRVF成功率接近75%,该研究发现既往有两次修复失败史的CRRVF患者较其他患者的失败率更高（79.4%比50%zP0.1）,故推荐将该术式作为首选27。与股薄肌类似的Martius瓣血供丰富，有研究报道应用于CRRVF成功率为50%,但术后随访时间平均长达35个月28。游离健康组织会造成不必要的伤口，而生物材料的出现有望解决该问题。Schwandner等29报道9例接

14、受生物材料修补的CRRVF患者术后平均随访时间12个月，未复发患者约78%o此外在一项病例对照研究中分别纳入推移瓣组44例及生物材料组34例,生物材料组包含7例CRRVF患者，随访发现生物材料组复发率低于推移瓣组,不过该研究中生物材料组随访时间参差不齐，上述结果有待进一步证实30o生物组织补片可能替代传统组织修补而成为新的手术选择，适用于自身组织条件较差或拒绝使用自身组织修补的患者。3.直肠袖套推移术：直肠袖套推移术包括远端直肠的环状游离及瘦管肛门侧的覆盖前移。手术的重点在于向近端游离终点需超过病变组织上缘，且有足够长的直肠游离组织才能在无张力的情况下行直肠肛门吻合术。此外，游离深度直达肌层，

15、保证游离端血液供应的同时也需尽量保护好括约肌复合体完整性。该术式适用于远端直肠肛管周围溃疡但近端直肠组织正常的患者，这给可能需要直肠切除的患者提供选择。两项研究分别纳入5例和8例CRRVF患者，采用直肠袖套推移术进行治疗,最终成功率均在60%23z31o此外，该术式配合分流造口术似乎可以解决炎症合并狭窄的问题。有病例报道表明该术式对CRRVF合并直肠狭窄的患者有临床效果，并建议行临时的转流造口可提高成功率32。由于缺乏更多有关转流造口的有益证据，目前尚不清楚在进行直肠袖套推移时是否应建立临时性回肠造口。如果该术式修复失败，可能给患者带来永久性造口的风险。现该术式预后研究的有效数据较少，需谨慎选

16、择。4.干细胞注射治疗：脂肪干细胞凭借其材料获取便捷、成本花费低廉、创伤范围小等优点，在CD肛屡中的应用受到人们关注。Garcia-Arranz等33进行同种异体脂肪干细胞注射治疗CRRVF的试验，该试验纳入的11例CRRVF患者随访期间不使用任何生物制剂，研究终点52周其有效率达60%o不过该试验缺乏对照组，也没有高质量的统计学证据来证实其目标疗效。1ightner等34应用干细胞注射治疗CRRVF的研究证实了其安全性及有效性，5例CRRVF患者皆获得明显临床改善。不过有报道认为该治疗方式虽然安全性高但易复发35。Meta分析显示干细胞注射治疗包括阴道屡在内的CD屡管其愈合率为58%62%,但最佳注射剂量尚不得知，有待进一步研究36。值得一提的是国内干细胞治疗属于禁止收费的临床研究项目，尚未处于临床服务阶段，相关研究者需要承担客观公正的社会责任从事相关研究。5.微创技术治疗：