最新：遗传性肾细胞癌肿瘤发生机制研究进展.docx

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1、最新：遗传性肾细胞癌肿瘤发生机制研究进展肾细胞癌是一种异质性癌症，由越来越多的独特亚型组成，每种亚型都有自己的细胞和肿瘤行为。遗传性肾细胞癌仅占所有类型肿瘤病例的5%,其研究已经阐明了亚型特异性肿瘤发生机制，这些机制也可以应用于其散发的对应物。本综述将重点研究遗传性肾细胞癌的主要形式及其导致其肿瘤发生的遗传改变，包括vonHippe11indau综合征、遗传性状肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷性肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌、BRCA相关蛋白1肿瘤易感综合征、结节性硬化症、Birt-HOgg-DUb6综合征和易位RCCo本综述中描述的肿瘤发生机制开始通过利用新的靶点以亚型特异性方式治疗肾细胞癌

2、来开发。肾细胞癌（ReC）在全球范围内每年的发病率为400,000例新发病例。遗憾的是，约5/12的患者出现或发生转移性疾病，一旦发生转移性疾病,30年总生存率为40%,RCC显示所有患者的总死亡率为1%-2%30发生RCC的危险因素有明确描述，包括男性、吸烟、肥胖、高血压和慢性肾脏病4。已有环境危险因素的报道,包括水污染（如碑污染）、工业溶剂暴露或职业暴露（如三氯乙烯、除草剂、杀虫剂、石棉和硫酸铜）5,6,24,2023o需要额外的工作来描述环境因素如何影响遗传性RCCo局部疾病患者通常接受部分或根治性肾切除术治疗，如前所述，其结局优于转移性疾病患者。此外，RCC不是一个单一的实体，而是一种

3、异质性癌症，根据5年世界卫生组织(WHO)第16版RCC分类，现在有2016种不同的公认亚型，这比7年版本中描述的种实体有所增加。先前的分类侧重于肿瘤形态学和免疫组织化学;然而，随着每个新版本的发布，在对每种RCC亚型进行分类时，导致肿瘤发生的分子和遗传基础都成为最前沿。独特的遗传改变驱动每个RCC亚型的肿瘤发生。在过去的几十年里，这些已经得到了优雅的阐述，影响了细胞生物学的各个领域，包括氧传感、细胞生长途径以及越来越多的线粒体生物学8。这些改变导致亚型之间独特的细胞行为，导致独特的生长速率，代谢和转移潜力。其中许多改变是通过研究遗传性RCC发现的，遗传性RCC仅占所有病例的5%,但遗传性RC

4、C阐明的信息已用于治疗其余95%的散发性RCC9o此外，特定的改变为使用个体化药物治疗的独特亚型治疗提供了机会，主要是在转移性情况下。然而，这些改变越来越多地应用于局部疾病，以缩小肿瘤甚至预防新肿瘤10。本综述将侧重于遗传性RCC的肿瘤发生，描述更常见形式的遗传性RCC的临床特征，并强调了解RCC亚型的肿瘤发生如何导致新的治疗选择。2 .冯希佩尔-林道综合征(VH1)2.1. VH1的临床方面VH1最初在1900年代早期由尤金冯希佩尔和阿维德林道独立描述为常染色体显性遗传性疾病，是最常见的遗传性RCC综合征，影响136,000个体11,12,13。然而，直到1990年代及以后，当VH1基因（一

5、种肿瘤抑制基因）定位于3号染色体（3p25-3p26）时，其分子肿瘤发生机制才被描述14。大多数VH1患者表现为种系突变;然而，20%有散发性新生突变，VH1突变常见于散发性透明细胞RCC（ccRCC）,已有数百种不同染色体3p突变的报道15,16o事实上，70%的散发性RCC病变显示VH1突变，但由于3p染色体上额外的肿瘤抑制基因丢失，肿瘤异质性更高17,18,19。此外，值得注意的是，易位事件也可导致VH120o临床上，VH1病变存在于多个器官系统中，可以是良性的或恶性的。血管母细胞瘤可能出现在肝脏、大脑、脊柱和视网膜中，可能需要手术切除。VH1患者患嗜常细胞瘤、副神经节瘤和肾细胞癌（通常

6、为透明细胞RCC）的风险增加。其他病变包括内耳内淋巴囊肿瘤、经常需要手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤，以及男性附睾囊肿或女性宽韧带，尽管其良性性质，但可能导致可能的生育问题。关于VH1的肾脏病变，肾脏可能发展出数千个微观或大的实体或囊性病变，每个病变都具有恶性潜力。初始病变的平均年龄为生命的第4个十年，但许多病变显示得更早21,22,23,23o然而，一项研究描述了一个队列，其中初始病变的中位发病年龄为28岁，中位预期寿命为66岁。此外，他们报告说，与最初出现腹部病变的患者相比，初始出现CNS病变的患者总生存期更差24。数值上，VH1肾脏显微镜检查显示，平均有1,000个囊肿具有清晰的细胞内衬（癌

7、前病变）和600多个透明细胞肿瘤，中位年龄为37岁，与最终可能发展为更大的单灶、双灶或多灶RCC相关25。VH1的另一个鲜为人知的效果包括增加全身内脏脂肪组织沉积的可能性26。至少存在100个VH1相关病变的终生外显率接近27%70o具体而言，在肾脏病变方面，VH1在遗传性RCC疾病中对RCC的外显率最高，终生风险为28%30.关于嗜铭细胞瘤的外显率，10%的VH1患者发生嗜铝细胞瘤，而只有29%发生转移性疾病30,鉴于每种可能的VH1相关病变的穿透性多种多样，已经尝试将临床表型与种系突变类型联系起来。1型VH1突变患嗜铭细胞瘤的风险较低，并且往往具有VH1截短突变，而2A、2B和2C型由错义

8、突变引起，并且患嗜铭细胞瘤的风险较高。事实上，2C型特异性突变只会增加嗜铝细胞瘤的风险，而1型、2A型和2B型血管母细胞瘤的风险更高。2B型和1型错义突变或截短突变的ReC风险最高17,27,31,32,33,34o2.2. VH1肿瘤发生的机制如前所述，VH1与所有其他形式的遗传性RCC一样，以常染色体显性的方式获得，并遵循Knudson的两次命中假说。也就是说，患者出生时第一次命中为VH1的种系突变或3p完全丧失,第二次命中是通过体细胞获得的，随着时间的推移导致特征性VH1病变22。影响肿瘤抑制因子PBRM3、BAP1xSETD1的其他2p染色体突变或改变也会发生，进一步促进肿瘤发生19。

9、此外，VH1突变可以以马赛克方式发生35。VH1患者通常还会获得5q和8q扩增以及9p缺失36o在散发性ccRCC中也可见类似的遗传改变，然而，VH1患者的肿瘤异质性通常不那么多样化，在散发性ccRCC的情况下，病变在生命后期发生19。随着VH1的发现，进一步评估了该综合征肿瘤发生的生物学，不仅对VH1的潜在管理，而且对局部和转移性疾病中其他形式的遗传性RCC和散发性肿瘤的潜在管理具有意义。在细胞生物学水平上，VH1编码E3泛素连接酶，并与其他蛋白质一起起作用,包括E1onginB和C,cu11in-2和RBX137,38,39,40o值得注意的是，VH1病可能是由VH1相互作用蛋白（如E1o

10、nginC）突变引起的,根据WHOzE1onginC现在是其自身的RCC亚型7,41o在常氧条件下，转录因子，缺氧诱导因子（HIF）通过氧敏脯氨酰羟化酶（PHD）在脯氨酸残基上羟基化。然后羟基化的HIF被VH1复合物识别，并在赖氨酸残基上与泛素共价标记，标记H1F被蛋白酶体降解。在缺氧期间,这种降解通过抑制PDH而减弱，随后HIF的积聚和活性。值得注意的是，HIF存在两种形式，HIF1a或HIF2,它们与HIF1ARNT形成异二聚体,从而激活HIF转录网络42,43,44o一些研究表明，HIF2a是驱动VH1肿瘤发生的主要亚型，因此它推动了一种口服药物的开发，以对抗靶向HIF2邓VH1相关病变

11、（见下文）18,450HIF升高的功能后果很多，它是VH1肿瘤发生以及散发性和其他形式的遗传性RCC的主要驱动因素。HIF作为一种转录因子，通过增加血小板衍生生长因子B（PDGF）的水平来驱动细胞增殖，转化生长因子（TGF-）及其受体表皮生长因子受体（EGFR）,通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的水平来刺激血管生成，并通过增加葡萄糖转运蛋白1（G1UT1）的表达来增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解/Warburg效应46,47.细胞周期控制、细胞凋亡和运动也分别通过细胞周期蛋白Dkp53和CXCR4的变化而改变48。此外，VH1病变显示出急剧改变的代谢，因为HIF主动减弱CPTIa的表达，CPT4

12、9a是脂肪酸进入线粒体的转运蛋白和线粒体基质中氧化的限速步骤。因此，HIF活性通过氧化减弱脂质代谢，从而促进脂质积累，这是ccRCC的诊断性发现，并将肿瘤进一步推向依赖通过糖酵解的Warburg效应生存9。由HIF介导的其他Warburg效应变化包括糖酵解酶（PDK1CA-）和促红细胞生成素（EPO）对红细胞生成的表达增加。其他VH1靶标已通过无偏倚筛选确定，未来的工作需要阐明这些额外靶标在细胞信号传导和翻译后修饰（PTM）（如乙酰化）方面的下游功能后果，以期确定未来的治疗方法50,51o例如，VH1最近的附加靶标包括线粒体转录促进蛋白TFAM,其中VH1的功能是稳定TFAM,从而导致线粒体质

13、量增加和蛋白酶10NP1抑制线粒体蛋白水解。已知VH1肿瘤具有低线粒体质量;事实上，通过抑制10NP1来增加线粒体质量可能会改善对全身性药物（如TKIx索拉非尼）的反应，并限制Warburg效应52。发现3p染色体上VH1和附近基因的突变可以作为几种形式的RCC（遗传性和散发性）中引起肿瘤发生的首发事件，这为以患者特异性方式的治疗方法打开了大门（见下文）。2.3. VH1治疗靶点和治疗策略自1990年代初首次描述VH1以来，VH1及其相关病变的治疗经历了快速变化。鉴于病变发生的潜在部位众多，需要一种多学科方法来治疗VH1患者。这包括但不限于泌尿科、神经外科、外科肿瘤学、内科肿瘤学、眼科、耳鼻喉

14、科、肾脏病学和内分泌学的应用。此外，各团队应通过定期检查和影像学检查（最好使用MRI）进行主动监测，以检测新的病变并监测视网膜、大脑、脊髓、肝脏、肾上腺和肾脏的现有病变。关于何时开始筛查，存在多种指南，一些指南主张在5岁时进行听力/生化检测，并在10岁时进行脑部和腹部MRI成像53。从泌尿科的角度来看，需要肾上腺或肾脏切除的病变最好通过肾上腺部分切除术或肾部分切除术切除，以保留功能性组织，因为大多数患者一生中需要多次切除23。外生性肾病变的肾部分切除术通过眼球摘除术进行，无需广泛切除，利用肿瘤和正常肾脏之间的假胶囊平面辅助切除，从而实现癌症控制和维持组织健康，目的是避免未来进行血液透析54。治

15、疗内生性病变需要更复杂的技术来保留肾功能55。通过尽量减少正常肾实质的丢失和限制手术缺血时间，可以在同一情况下切除许多病变，并具有极好的肾功能结局56,57,58,59o与散发性RCC患者不同，VH1患者一生中经常需要对同一个肾脏进行多次手术。这使得此类患者发生手术并发症（如漏尿、需要血液透析或肠损伤）的风险增加，但此类再次手术可以安全地通过机器人或通过开放式方法进行60,610如前所述，各种组织已经提出了各种终身主动监测协议。与其他联盟相比，VH1联盟建议从16岁开始筛查病变，利用MRI（而不是CT）避免长期暴露于辐射。如果未发现病变，应每2年进行一次影像学检查。按照3cm规则，肾脏病变可随

16、访至3cm,因为小于此的病变显示转移潜力低。事实上，小于3cm的病变与较大的病变相比，其扩散率为0%,随后可以通过更频繁的腹部影像学检查进行检测，直到达到3cm全62。然而，肺门附近或孤立肾中的病变可能在达到3cm标记之前尽早切除可能有益。侵袭性较差的病变的生长速率往往低于5mm年23。VH1病变的平均生长速率估计为0.37cm年，快于F1CN或MET突变病变，但比Bap1突变的生长速度较快63。值得注意的是，正在进行的机器学习和MRI工作正试图开发基于MRI参数预测个体肿瘤生长速率的技术64。一旦病变达到3cm,通常通过上述眼球摘除术切除，理想情况下，无论大小大小，此时所有病变（包括可触及的囊肿）都在同侧切除，以尽量减少患者一生中进行的手术次数。还提出了肾上腺病变的主动监测方案