最新：骨髓脂肪酸与骨质疏松相关性的研究进展.docx

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1、最新：骨髓脂肪酸与骨质疏松相关性的研究进展摘要骨质疏松(OSteoPoroSiS,OP)是一种常见的老年性代谢骨病，导致脆性骨折引起致残率、致死率增加。近年来越来越多的研究发现，骨髓微环境中的脂肪酸(fattyacids,FAs)可以调节骨细胞生长、分化、炎症和凋亡过程的各种关键信号通路，激活/表达骨稳态中起重要作用的不同核转录因子，进一步影响邻近骨细胞的存活与功能，最终导致OPo为了明确骨髓FAs在OP的作用机制，学者们借助磁共振波谱、化学位移编码磁共振成像、代谢组学对动物和人体骨髓FAs进行量化分析。本文就FAs的分类、骨髓FAs的成分、骨髓FAs的定量分析技术及各类FAs对OP形成的可能

2、机制进行综述，为OP干预和治疗策略提供指导。关键词骨髓；脂肪酸；骨质疏松；磁共振波谱；化学位移编码磁共振成像；代谢组学正文骨质疏松症(osteoporosis,0P)是以骨量减少、骨微结构破坏为特征，致使骨的脆性增加、易于发生骨折的一种全身代谢性骨病口。老年人尤其是绝经后女性罹患OP导致脆性骨折事件的概率急剧攀升，大大增加了医疗及家庭社会的支出成本，OP的防治已成为目前迫切需要解决的公共健康问题1。大量研究表明OP在骨矿物质密度(boneminera1density；BMD)降低的同时伴随骨髓脂肪组织增加，但骨髓脂肪是主动增加还是被动填充目前还存在争议2-6。骨髓脂肪细胞不仅仅填充扩大的骨小梁

3、间隙，而且为骨髓提供必要的能量需求和稳定的骨髓微环境5-7。最近的研究6-8进一步表明骨髓脂肪细胞通过自分泌和旁分泌功能释放一系列蛋白、细胞因子、脂肪酸(fattyacids,FAs)等，骨髓微环境中的FAS可以调节涉及骨细胞生长、分化、炎症和凋亡过程的各种关键信号通路，激活/表达骨稳态中起重要作用的不同核转录因子，影响邻近骨细胞的存活与功能，最终可能触发OP9-12为了明确骨髓FAs在OP中的作用机制，学者们借助各种技术对动物和人类的离体、活体骨髓FAs进行量化分析。代谢组学是测量骨髓、脂肪组织、血液等离体生物样品FAs的常用方法12-13,而磁共振波谱(magneticresonances

4、pectroscopy,MRS)、化学位移编码磁共振成像(ChemiCa1shift-encodedmagneticresonanceimaging,CSE-MR1)能够可靠地分析活体骨髓中的FAs成分14-16。因此，本文就FAS的分类、骨髓FAS的成分、骨髓FAS的定量分析技术及各类FAs对OP形成的影响予以综述。1FAS的分类FAS是由碳、氢、氧三种元素组成的一类化合物，按碳链长度的不同(碳链上的碳原子数目)分成短链FAs(碳原子数小于6)、中链FAs(碳原子数为612)和长链FAs(碳原子数大于12)10o人体脂肪组织的FAs主要以16-18碳的长链FAs含量最多8,如棕桐酸(CI6:

5、0,链长：双键数)、棕桐油酸(PaImitO1eiCacid,C16:1).硬脂酸(SteariCacid,C18:0)x油酸(O1eiCacid,C18:1)x亚油酸(1ino1eicacid,1A,C18:2)x-亚麻酸(a1fa-1ino1enicacid,A1A,C18:3)。根据是否含有双键，FAs分为不含双键的饱和FAs(saturatedfattyacids,SFAS)和至少含有1个双键的不饱和FAs(unsaturatedfattyacidsfUFAs)通常含有412碳原子的FAs都是SFAs,长链FAs中的棕植I酸、硬脂酸也是SFAso根据含有双键的数量,UFAS又可分为:单

6、不饱和FAs(monounsaturatedfattyacids,MUFAs)z含1个双键，最多见的MUFAs是油酸、棕桐油酸。多不饱和FAs(po1yunsaturatedfattyacid,PUFAs),含2个或2个以上双键10。从UFAS的甲基端数起,利用碳原子的序数表示UFA第1个双键的位置口0,UFAs可以按n或领号系统分类：13(3-3),母体FA为A1A;n-6(36),母体FA为1A;n-7(7),母体FA为软油酸;n-9(39),母体FA为油酸。这4类均由从母体FAS合成的一系列FAS组成,n-3、n-6是PUFAS,n-7、n-9是MUFAS,需要注意的是人体不能把某一类F

7、As转化为另一类FAs0膳食中最主要的PUFAS是1A和A1A,分别是n-6、n-3系列的前体。1A和A1A无法由人体组织合成，必须通过饮食获得，因此被称为必需FAs10o1A和A1A通过去饱和、延伸的过程分别形成花生四烯酸(arachidonicacid,AA,C20:4n-6)x二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA,C20:5n-3)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA,C22:6n-3)6o由于哺乳动物缺乏n-3去饱和酶的转化酶，不能将n-6PUFAs转化为n-3PUFAs,而且1A和A1A去饱和、延伸的过程都使用相同的酶，因此，n-

8、3PUFAs摄入量的增加可能会导致n-6PUFAs的作用降低。n-6PUFAs和n-3PUFAs的这种竞争作用提出了必需FAs消耗的最佳比例(n-6:n-3比例)的科学问题17。2骨髓FAs的成分由于骨脂肪中的FAs分类及其角色还不清楚，因此研究骨髓FAS具有一定的临床意义。包括人类在内的不同物种的骨髓脂质提取物主要是三酰甘油(占总脂质的54%98%),同时包含少量的磷脂、游离胆固醇等9。在脂肪细胞中，绝大多数FAs来源于三酰甘油。骨髓FAS成分随物种的变化大于解剖位置的变化9o大鼠骨髓FAS主要是棕桐!酸、硬脂酸和油酸，而棕柳酸、油酸和1A是豚鼠、兔和人类骨髓中的主要FAs903骨髓FAs的

9、定量分析技术3.1 MRS1H-MRS被认为是量化骨髓脂肪组织含量和成分的金标准14-15。点分辨光谱(PRESS)和受激回波采集模式(STEAM)的单体素IH-MRS可用于获取各个骨骼部位的脂肪波谱14。三酰甘油由一个甘油主链连接三个FAs链组成，每个FAs链的特征在于构成链的碳原子数量以及双键数量16(图1)。三酰甘油是MRS中脂肪信号的主要来源，MRS理论上可以测量三酰甘油分子内所有位置的质子相对数量的信息，因此1H-MRS不仅可以通过脂肪分数(fatfraction,FF)对骨髓脂肪组织进行量化，还能对UFAs和SFAs进行定量16。超高场强1H-MRS可以从三酰甘油分子中的质子分辨多

10、达10个不同的脂峰16,18(图1和表1)。由于所有FAs在脂峰A位置含有3个质子,E位置含有2个质子，所有UFAS在D位置含有4个质子，因此fUFA、fSFA分别可以计算为fFA=AD2AE或fFA=3AD4AA,fSFA=1-fFA16o一些学者还提出采用不饱和指数(UnSatUratiOnindex,UI)、不饱和水平(UnSatUratie)n1eve1zU1)、单不饱和水平(monounsaturation1eve1,MU1),饱和水平(saturation1eve1zS1)等指标分析骨髓FAS成分变化，但是这些指标不能对FAS绝对定量2,4。对临床3.0T场强下MRS存在难以区分的

11、共振峰，Hami1ton等18设计了用双键数(numberofdoub1ebonds,ndb)、亚甲基中断的双键数(numberofmethy1ene-interrupteddoub1ebonds,nmidb)和FA碳链长度(Chain1ength,d)三个变量描述三酰甘油的简化模型。利用这个模型通过计算每个位置的氢质子数用ndbxnmidb和c1来表示每个脂肪峰的相对振幅(见表1),把ndb和nmidb的值代入相关公式计算可获得fSFA、fMUFA、fPUFA,该方法已成功地用于确定骨髓中三酰甘油的类型19-20oYeung等2研究了53名老年妇女和12名年轻女性的腰椎MRS,与正常受试组(

12、U1=0.1140.016)和年轻对照组(111=0.1270.031)相比，OP组(U1=O.0910.013)和骨量减少组(U1=O.0970.014)的脂肪U1显著降低。有学者21以气相色谱(gaschromatography,GC)测量FAs的结果为标准，来验证MRS半定量FAs组成情况，发现二者之间存在很好的相关性。需要注意的是，MRS测量结果取决于BO场异质性、MRS采集序列、采集参数和拟合方法21,IH-MRS无法解析单个FA11.3PPm的亚甲基信号也并非SFAS独有14。3.2 CSE-MRICSE-MRI又称为水脂肪分离成像、Dixon方法或具有回波不对称和最小二乘估计(I

13、DEA1)的迭代分解，该方法基于水和脂肪的共振频率不同，利用两者之间的化学位移差分离水和脂肪的信号,实现对水和脂肪信号的定量测量14。相对于MRS而言zCSE-MRI不仅适合于脊柱或股骨近端等红骨髓分布不均的区域，而且采集时间短，一次扫描能同时评估多个椎骨、骨盆、股骨近端14。需要注意的是T2*衰减效应、T1值偏倚、脂肪质子多峰等因素会影响CSE-MRI对骨髓脂肪组织的量化准确性14。Marte1等19使用CSE-MRI量化了9名绝经前妇女和18名绝经后OP妇女的股骨近端区域的骨髓MUFAxPUFAxSFA,在整个骨髓脂肪组织和黄骨髓中，绝经后OP妇女表现出较高的SFAx较低的MUFA和PUF

14、Ao多项研究采用CSE-MRI对体模和体内脂肪组织、骨髓的FAs进行评估,结果表明CSE-MR1体外重复性高，其准确度可与MRS相媲美18-23,但是CSE-MRI在体外水/脂肪混合物中的准确性和稳健性较低23。3.3 代谢组学代谢组学对生物体内代谢物进行系统、定性和定量分析，通过代谢物组成和浓度的改变了解疾病发病机制，筛选出与疾病密切相关的潜在生物标志物或治疗性靶向途径13o目前常用的代谢组学技术有核磁共振法(nuc1earmagneticresonance,NMR)、色谱法(ChrOmatOgraPhy)和质谱法(massspectrometry,MS)。色谱法、质谱法常联合应用以优势互补

15、，如气相色谱-质谱法(gaschromatography-massspectrometry,GC-MS)x液相色谱-质谱法等。目前，GC是检测生物样本中FAs的金标准5,16,但骨髓样本获取需要通过穿刺或标本获得，代谢组学相关仪器的购买和维护成本高，因此，代谢组学检测骨髓FAs尚不适用于临床常规。高分辨率质子核磁共振波谱(high-reso1utionprotonnuc1earmagneticresonancespectroscopy,HR1HNMRS)是量化离体样品中FAs的有力手段，通过使用魔角旋转(magicang1espinning,MAS)可减少化学位移异向性和偶极-偶极相互作用4,

16、获得高分辨率波谱。1i等4使用HRMAS1HNMRS研究绝经后妇女骨髓样本的骨髓脂肪组织成分和BMD之间的关系,与对照组相比较低BMD受试者的MU1和U1显著降低,S1显著升高,但HR1HNMRS方法倾向于高估SFAS,并低估PUFAS(n-6)(n-3)的比率。HR1HNMRS相比，GCxMS可以检测出样品中的单个游离FA。Griffith等3通过GC从不同BMD手术受试者胫骨或股骨近端的骨髓样本中鉴定出22种FA,OP组骨髓的顺式-7-十六碳烯酸的含量显著降低。Miranda等24发现,绝经后OP妇女伴近期髓部骨折时,GC-MS检测其骨髓上清液的油酸含量显著增加，硬脂酸、二十碳三烯酸和AA含量显著降低。有两项研究通过卵巢切