条件位置偏爱实验(CPP)和自身给药实验(SA)比较.docx

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1、关健词：自身给药试验，条件位置偏爱，CPP条件位置偏爱，药物依赖，精神依殖性，自身给药，赛昂斯条件位偏爱实验(CPP)和自身给药实验(SA)比较CPP实验和SA实验作为两种最常见的评定药物精神依赖性的实验动物方法，为临床提供大量药物依赖性倾向的信息，有利于指导临床研究，防止滥用，但是二者在很多方面并非完全一致的，主要归纳为以卜六方面：CPP实验的原理是根据巴普洛夫的经典性条件反射，动物注射药物后，将其放在一定的环境中(如黑箱)，如此反复操作几天后，使奖赏刺激(药物)与某个特定的非奖赏中性刺激(环境)联系起来，建立条件反射，在不给药的条件下，动物更偏爱待在伴药箱中从而建立CPP;如果动物在此环境

2、下表现出明显的厌恶动机，则形成条件位置厌恶(ConditionedPIaceAverision,CPA)o经典条件反射实验中的行为是在植物性神经系统的支配下进行的，是不随意的，这些行为大多是自发做出的，是一种较低级的行为反射，不需太多的学习与练习，往往是与生俱来的。SA实验是基于斯金纳的操作式条件反射，实验中，影响行为巩固或再次出现的关键因素是强化，即动物一开始无意按压杠杆或碰触鼻触器获得了药物，而药物进入体内产生的某些愉快结果，强化了动物再次进行这种行为来获得愉快感，经过不断的药物强化，动物按压杠杆或碰触鼻触器的频率越来越快、越来越高，直至最后一进实验箱就按压杠杆或碰触鼻触器，也就是强化作用

3、增加了行为出现的频率。操作性条件反射是在躯体性神经系统的参与下完成的，往往有高级的神经系统参与活动中，是一种主动的行为。二.评价药物精神依赖性的可信度在SA实验中，动物的操作式条件反射行为（按压杠杆或碰触鼻触器）需要自己去寻找，只有通过动物的操作活动才能得到强化，它的主动性较强，而且人类获得药物的行为是操作性行为，所以SA实验较好地模拟了人类的成瘾行为，在评价药物精神依赖性方面有很强的可信度，并由于具有良好的表面效度和预测效度，对临床药物戒断等方面的研究有很好的指导意义。而CPP实验是观测实验动物对操作箱的偏好,动物是被动地接受强化,强化的主动权是掌握在实验者的手里,并且实验数据存在着较高的假

4、阳率，表面效度很低。在临床和药理学方面，没有类似CPP实验的检测手段，即没有平行的人类实验数据支持。研究表明，动物主动或被动获取药物会影响中脑多巴胺系统的激活。1997年，Hemby在可卡因SA实验中设置共扼组（Yoked）,Yoked对照采用配对设计，SA组动物的鼻触行为同时触发两组动物(SA组和yoked组)的给药，记录两组动物的鼻触行为，而yoked组自身的行为不能启动给药，即yoked组是被动给药。可卡因的强化作用使伏隔核(NAC)中多巴胺浓度增加，而Hemby的实验证明，在SA组中NAC的DA水平比在yoked组中升高的多2010年NObUyoShi证明，不论在NAc的壳区(She1

5、1)还是核区(GOre),都有这种现象出现。基于以上研究，SA实验中的yoked组与CPP实验中的给药组都是被动给药的，其药物诱导的神经化学因子与SA组有差别。三.实验结果CPP实验和SA实验适用于大部分精神依赖性药物，一般来说，二者的实验结果是一致的。例如，陈军等对轻甲芬太尼(OMF)和盐酸二氢埃托啡(DHE)的精神依赖性进行了系统的评价，结果表明OMF和DHE的精神依赖性潜力分别为吗啡的1000多倍和近万倍，实验结果具有一致性。在其他一些药物如尼古丁、吗啡、海洛因等也是一致的，而这种一致性现象只出现在大鼠中，因为CPP很少用在其他动物种属。但是仍有少数药物使用两种实验手段得出的结果不一致。

6、例如，戊巴比妥在大鼠中能形成SA实验，却不能形成CPP实验，而是建立的CPA,并且如果预处理实验动物，CPA会得到媛解，这一现象可能有两个原因造成:药物长期作用后，动物对药物的厌恶特性产生一定的耐受性(to1erance);敏化作用使药物反复处理后，诱发出戊巴比妥的奖赏特性。Jennifer采用低剂量(15mgkg)戊巴比妥诱导出CPP,并且证明戊巴比妥CPP的强化作用可能依赖于GABA能、多巴胺能和阿片系统。四.实验动物个体的影响在CPP实验中，主要检测实验动物给药后对实验箱的偏爱程度，但是由于动物的种属和个体差异，有些动物对实验箱有天生的偏好。实验中，未训练的受试动物在两箱体装置中各侧的时

7、间几率应为50%,如果一组受试动物对一种线索显示出持续的偏爱，即在某一侧箱体的平均时间明显偏离了预期的几率时程，这一动物具有“倾向性的(biased)”的。相反地，如果受试动物对两侧箱体均未显示出明显的偏爱就被认为是“非倾向性的(UnbiaSed)一个侦向性的实验设计可能折中了实验结论对药物奖赏或厌恶效能的解释，可见，实验动物的倾向性对CPP研究的正确解释有关键作用。在SA实验中，药物作用后，动物会产生一些与强化作用无关的行为，如刻板行为，这些行为可能与药物诱导有关。刻板行为是指在实验时由于动物啃咬压杆或拖拽插管等行为而使压杆次数增多，这是一种反复重复的简单行为，常发生在药物注射后的停滞期。在

8、正常状态下，可卡因刚注射到大鼠体内会出现一段停滞期，在这段时期内动物不再压杆，也不再获取药物，这是因为药物刚作用到体内产生了兴奋，动物正在享用这种愉悦感，表现出如摇晃头部、转圈等行为，平均时间为8-10分钟。但是，一些动物在停滞期仍然压杆或鼻触，导致注射次数增加而获取了过量药物，这些注射次数并没有反映出动物的自身给药行为动机，而使实验结果出现误差。五.神经药理学很多研究表明，CPP方法和SA方法可能反映药物成瘾过程中所涉及的神经药理学机制的不同层面，其中研究最深入的是多巴胺受体拮抗剂对大鼠可卡因诱导的CPP和SA的研究。在可卡因诱导的CPP实验中，对多巴胺受体拮抗剂进行预处理，不论是全身用药还

9、是微量注射到NAc,结果都没有显著性差异。而在大鼠可卡因SA实验中，全身注射多巴胺受体拮抗剂或微量用药到NAc,在固定比率阶段和渐进比率阶段均有降低。虽然，多巴胺D受体拮抗剂在sa强化阶段有非特异性作用，而低剂量多巴胺受体拮抗剂提高了可卡因的固定比率，这一升高恰恰反应出在固定比率阶段可卡因强化效应的降低。所以，多巴胺D2受体拮抗剂可能参与了可卡因的强化作用，却对奖赏作用没有影响。2008年，Chen等报道，主动获取可卡因的动物会在VTA产生持续的兴奋性突触传递，而被动注射可卡因或进行食物SA实验只诱导出短暂兴奋性突触传递。六、描述剂量效应曲线CPP实验获得的是单相剂量效应曲线，这种直观的单一性

10、变化简化了统计分析，却反映出CPP对药物剂量变化不敏感。同时CPP不仅对奖赏性刺激敏感，同样适用于厌恶刺激研究,还对二者的中问状态适用，即能够检测连续的药物效应，呈现出“偏爱、中性、厌恶”的动态过程。而SA实验是倒U型剂量效应曲线，即在低剂量范围内，剂量与强化效应呈正相关;在中等剂量范围，药物强化效应达到最大;而再增加至较高的剂量水平，剂量与强化效应之间呈负相关变化趋势。此曲线是多种正性强化药物的剂量效应特征，目前仍倾向于用受体饱和理论来解释，该理论认为当药物在体内作用于受体，随着剂量增加，激活的受体数量也增加，剂量一效应曲线表现为上升支，最终受体饱和，剂量一效应曲线进入平台期。随后随剂量增大，而受体饱和，效应减低。但研究者同时也提出，倒U型曲线也受到非强化效应因素的影响，如环境等。