肿瘤免疫治疗简史免疫系统抗癌症机制抗肿瘤免疫反应治疗靶点及细胞类型.docx

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1、肿瘤免疫治疗简史、免疫系统抗癌症机制、抗肿瘤免疫反应治疗靶点及细胞类型目录一、研究背景二、T细胞上的免疫抑制分子三、T细胞上的免疫刺激分子（ICS）四、NK细胞上的免疫刺激分子（ICS）五、细胞免疫治疗六、来自ICB和CAR-T细胞的免疫治疗生物标志物七、其他类型的免疫疗法八、靶向抑制性的肿瘤微环境九、结论和展望癌症是高度复杂的疾病，其特点是不仅有恶性细胞的过度生长，而且有免疫反应的改变。免疫系统的抑制和重新编程在肿瘤的发生和发展中起着关键作用，免疫治疗的目的是重新激活抗肿瘤免疫细胞，克服肿瘤的免疫逃逸机制。有证据表明，多种免疫治疗方法的结合可能是提高治疗效果的途径之一。肿瘤免疫治疗的总体临床

2、反应率仍有待提高，这就需要开发新的治疗方法和生物标志物。从过去临床和基础研究的成功和失败中学习，对于未来研究的合理设计至关重要。研究背景肿瘤免疫治疗的历史：1974年，白细胞介素（I1）-2被发现在T细胞分化和生长中起着至关重要的作用。T细胞的激活是抗病毒和抗肿瘤适应性免疫中的一个关键事件，它主要是通过双信号途径完成的。第一个信号是抗原特异性信号，包括T细胞表面受体(TCR)与抗原肽-主要组织细胞复合体(MHC)的特异性结合。第二个信号是由T细胞与抗原提呈细胞(APC)表面的刺激分子(CMs)的交流介导的。在确定了负责抗原识别的T细胞受体(TCRS)后，1986年，科学家们发现了在活化T细胞上

3、表达的分子CD28o随后，人们发现T细胞的激活需要来自TCR和CD28的信号，此后CD28被命名为,共刺激分子”。PierreGO1Stain的团队发现了一种与CD28结构相似的蛋白质；它被命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CT1A-4),并被假设为一种潜在的T细胞激活分子。1994年底，A11ison团队报告了阻断CT1A-4可以增加T细胞的抗肿瘤活性和抑制肿瘤生长的突破性发现。因此，第一次证明了抑制一种负性免疫调节剂可以抑制肿瘤的发展；这种方法后来被A11ison命名为“免疫检查点阻断(ICB)o2011年，第一个针对CT1A-4的抗体ipi1imumab被批准用于黑色素瘤治疗，成为第一

4、个免疫检查点(IC)抑制剂。20多年前，京都大学TaSUkUHonjO的研究小组发现了程序性细胞死亡蛋白1(PD-I)02000年，B7-H1被确定为PD-I的配体，因此获得了它的第二个名字PD1。这些发现表明，PD.1是另一种IC。总结癌症免疫疗法在一段时间内的主要里程碑式的突破。针对CT1A-4和PD-I的抗体以及CAR-T细胞疗法代表了有希望的方法，在这些方法中，免疫系统的某些成分可以被操纵，以扭转抑制并针对肿瘤。然而并非所有患者都对这些疗法有反应，这表明肿瘤引起的免疫改变的复杂性。“癌症免疫编辑”的念描述了性细胞如何对最初的免疫识别做出反应，随后发展出逃避机制，甚至“重塑“免疫系统，成

5、为致癌物质。这样的免疫编辑过程几乎在体内或全身免疫细胞存在时都会发生，从而形成高度抑制的肿瘤微环境(TME)o寻找激活抗肿瘤T细胞反应和针对抑制性TME的协同方法一直是肿瘤免疫治疗的主要研究重点。T细胞上的免疫抑制分子(ICS)ICS是一类免疫抑制分子，在免疫细胞上表达，可以抑制免疫细胞的激活，因此在预防自身免疫中起着关键作用。相反，ICs的过度表达会抑制免疫功能，促进肿瘤的发生。因此，ICB疗法通过阻断ICS和增强抗肿瘤T细胞活性来抑制肿瘤生长。ICB的发展是通过靶向PD-VPD-11和CT1A-qB7-皿这两条IC通路开始的，对它们的阻断已经取得了显著的临床进展。迄今为止，T细胞上其他几个

6、通过不同机制介导抑制性信号的IC分子已被发现，并有可能被作为癌症免疫治疗的靶点加以利用。图2.免疫检查点抑制剂及其受体列表1.PD-IPD-I能抑制T淋巴细胞的功能，这对控制自身免疫反应至关重要。PD-11(最初被确定为B7-H1),在多种类型的肿瘤上高度表达，可与PD-I结合并介导肿瘤的免疫逃逸。因此，对PD-I的抑制可以重新激活T细胞功能。PD-I不仅在T细胞上表达，而且还在NK细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)上表达，表明PD-I可能在重塑肿瘤免疫微环境甚至全身性抗肿瘤免疫中发挥非常有效的作用。PD-I抑制剂可以特异性地与PD-I结合，从而减弱对T淋巴细胞的免疫抑制调节，使

7、T淋巴细胞能够参与杀伤肿瘤细胞。CT1A-4CT1A-4也被称为CD152,是一种跨膜蛋白，在活化的CD4+和CD8+T细胞中表达。CT1A-4和CD80/CD86的结合可以抑制T细胞的激活信号，防止自身免疫性疾病。阻断CT1A-4可以直接针对效应性T细胞的抑制信号，减少TregS的抑制作用，从而有效提高T细胞的抗肿瘤作用。尽管两者都是有代表性的IC分子，CT1A-4和PD-I以不同的方式调节T细胞功能。CT1A-4的抑制性信号消极地调节T细胞的启动，而PD-I主要介导启动后的T细胞的激活和增殖。在肿瘤方面，人们发现针对PD-I的ICB通常会导致现有抗肿瘤T细胞的扩增和招募，而抗CT1A-4治

8、疗会产生新的T细胞克隆。这些结果表明,CT1A-4和PD-I可以同时作为靶点，发挥协同抗肿瘤作用。3. Tim-3T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域.3(Tim-3,CD366)是一种T细胞表面抑制性分子,主要表达在CD4+T辅助细胞I(Th1)和CD8+CT1细胞以及具有强化抑制功能的Treg细胞亚群上。后来发现Tim-3,也被称为HAVCR2,也表达在一些先天性免疫细胞上，包括树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。4. 1AG-3在抗原刺激下，1AG-3可以在CD4+和CD8+T细胞上被诱导。长期感染病毒、细菌和寄生虫导致持续暴露于抗原，这导致1AG-3的高水平和持续表达，随后细胞因子释放、

9、细胞溶解活性和增殖潜力减少。1AG-3因此成为癌症免疫治疗最关键的新靶点之一。ReIatIimab是第一个进入临床的1AG-3的抑制剂，它能阻断1AG-3与MHCII的相互作用。纤维蛋白原样蛋白1(FG11)是1ag-3的配体。发现它与1ag-3结合形成一个新的PD-VPD-11独立的免疫检查点途径，导致T细胞衰竭、功能障碍，以及肿瘤细胞逃避免疫监视。在抗PD-11的基础上阻断FG11,有可能成为临床实践中的另一种新型ICB策略，尤其是在非小细胞肺癌(NSC1C)的靶向治疗方面。5. NR2F6核受体亚家族2群F成员6(NR2F6)最近被报道为细胞内IC分子,是淋巴细胞固有的核受体。NR2F6

10、作为转录因子调节与肿瘤抗原特异性T细胞反应相关的细胞的激活、募集、增殖和内稳态。在非小细胞肺癌组织的肿瘤浸润淋巴细胞(TI1S)中检测到NR2F6的高表达，NR2F6表达上调与细胞因子(I1-2、TNF-和IFN-V)的产生受损相关，提示T11S上的NR2F6有助于肿瘤免疫抑制。此外，NR2F6的破坏导致肿瘤抑制，并增强PD-11阻断剂在肿瘤治疗中的作用，提示NR2F6抑制剂可能成为一种新的免疫疗法，可以克服对现有ICB治疗的耐药性。6. TIGITT细胞免疫球蛋白和mM域蛋白(T1G1T)是一种I型跨膜蛋白。TIGiT属于免疫球蛋白超家族(IgSF),可以在T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞

11、和NK细胞上表达。TIG1T通过与表达在抗原呈递细胞(APC)上的配体CD155和CD112相互作用，介导对NK细胞和T细胞激活的抑制作用。在人类肿瘤中，TIG1T被发现与多个IC分子共表达，包括PD-1、T1M-3和1AG-3。TIGITTIM-3和PD-I的共同表达与患者的生存率低有关。同时阻断TIGIT和PD-I信号通路可以增加肿瘤特异性CD8+T细胞中IFN-V和TNF-的表达，支持抗TIGIT治疗的发展。7. VISTAV-集免疫调节受体(V1STA),也被称为PD-IH或DD1,是近年来发现的一种免疫调节蛋白。它主要表达于淋巴器官和骨髓细胞，其结构与PD-11相似。研究表明，表达V

12、1STA的APC对CD4+和CD8+T细胞有抑制作用；当这种分子被阻断时，由T细胞介导的免疫功能得到了挽救，说明VISTA是一种抑制T细胞反应的IC分子。8. BT1AB和T淋巴细胞衰减剂(BT1A)属于免疫球蛋白超家族。它在T细胞、静止的B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞上表达，其结构和功能与PD-I和CT1A-4相似。BT1A的配体是疱疹病毒进入介质(HVEM)o当BT1A与HVEM结合时，它产生抑制性信号并抑制T细胞的激活。抗BT1A治疗可促进T细胞增殖，BT1A基因敲除的小鼠显示出更高的免疫活性。T细胞上的免疫刺激分子(ICS)1. 0X400X40,也被称为CD134,是肿瘤坏死

13、因子受体(TNFR)超家族的成员，在T细胞激活后24-72小时表达。它的配体OX401,也被称为CD252,主要表达在活化的APC表面。OX40-OX401的相互作用可以启动T细胞激活信号以及细胞周期蛋白A、Bc1-2抗凋亡分子、细胞因子和细胞因子受体的表达。2. ICOS诱导共刺激分子(ICoS),又称CD278,是免疫球蛋白超家族的一员。ICoS在活化的T细胞表面表达，调节T细胞增殖和功能。ICOS的激活依赖于其配体ICOS-I,主要在B细胞和APCs中表达。ICOS已被证明是ICB疗效的一个重要标志。当anti-C1TA-4治疗恶性黑色素瘤时，发现ICOS+CD4+T细胞的丰度与较好的疗

14、效相关。3. 4-1BB4-1BB,也被称为CD137,是TNFR家族的一员。4-1BB在调节性T细胞上的作用是复杂的，4-1BB基因敲除小鼠发生自身免疫性疾病,提示其在免疫平衡中发挥重要作用，有可能被靶向引发肿瘤特异性免疫识别。4. CD27与TNFR家族的其他成员不同，CD27只在淋巴细胞表面表达，包括新生和活化的CD4+和CD8+T细胞。当它与其配体CD70相互作用时，CD27诱导效应性和记忆性T细胞的增殖和分化，并增强B细胞和NK细胞的激活。NK细胞上的免疫刺激分子(ICS)在人体内，NK细胞主要以CD3-CD56+淋巴细胞群为特征，而CD16+CD56dim亚型主要存在于血液中。NK

15、细胞作为自然免疫系统的重要组成部分，在去除衰老细胞和致病微生物方面发挥着重要作用oNK细胞不像TCRs那样通过特定的受体识别靶细胞;它们通过种系基因表达的受体识别细胞。NK细胞的负调控因子包括KIRS(免疫球蛋白样受体)、CD94-NKG2和MHC-1。在肿瘤免疫学的背景下，肿瘤细胞通过下调MHC的表达来逃避获得性免疫，从而更容易受到NK细胞的细胞毒性作用。此外，在抗体治疗中，NK细胞在介导抗体诱导的细胞毒性(ADCe)中发挥着重要作用。NK细胞还可以通过分泌细胞因子或招募树突状细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞参与清除肿瘤细胞的过程，直接发挥抗肿瘤作用238,使其成为癌症免疫治疗的诱人靶点。1

16、. KIR杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族是一类高度多态性的分子，主要表达在一些NK细胞和T细胞的表面，可分为多个亚型。其中，KIR2DTI1-3和KIR3D11通过结合MHC分子(H1A-C/H1AB)发挥抑制作用。由于基因多态性高的特点，多个KIR基因及其配体的结合可引起多种疾病，包括自身免疫性疾病，特别是部分K1R基因与特异性配体的结合，可增加癌症的风险。在小鼠模型中，靶向活化的NK细胞表面受体KIR2DS2的治疗显示出明显优于靶向传统共刺激分子的抗肿瘤活性。2. NKG2ANK细胞凝集素样受体亚家族C成员1(NKG2A)是NKG2家族的抑制性”成员，主要在CD56hiNK细胞、NKT细胞和CD8+t细胞亚群中表达。它与CD94形成异二聚体受体，并与它的配体结合，非经典的MHCI分子H1A-E,在大多数正常组织中表达。NKG2A/CD