阿德福韦联合恩替卡韦治疗多药物作用后的慢性乙型肝炎的早期疗效评估及其影响因素分析.docx

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1、阿德福韦联合恩替卡韦治疗多药物作用后的慢性乙型肝炎的早期疗效评估及其影响因素分析张长江，熊瑜琳，谭朝霞，周霞，朱研，李权润，王小红(第三军医大学西南医院全军感染病研究所，重庆400038)摘要目的观察阿德福韦酯(Adefovir,ADY)联合恩替卡韦(EnteCavir,ETV)治疗多种核甘(酸)类似物(nuc1eosidenucIeotideana1ogues,NA$)序贯治疗失败的慢性乙型肝炎(ChrOniChepatitisB,CHB)的早期疗效，分析影响早期疗效的风险因素。方法收集51例经过多NAs治疗失败，最后接受DV+ETV联合治疗的CHB患者，分析临床一般特征,对其肝脏生化学指标

2、、免疫学指标及病毒学指标进行检测；对潜在影响联合治疗早期疗效的H个变量进行单因素分析，继之进行非条件1ogistic回归分析。结果51例患者半年内HBVDNA下降大于Ix10拷贝/m1或达到不可测水平的有39例，早期应答率达76.5%；非条件1OgiSitiC回归分析显示影响联合治疗的因素有：基线丙第酸氨基转移酶(a1anineaminotransferase,A1D水平(尸0.028,循1.021,95%夕：1OO21039)和联合治疗前接受NAS治疔的时间(P=Q.0290.05,OR=Q.945,95%:0.8980.994)。结论ADV+ETV是多种NAS序贯治疗失败CHB患者的有效补

3、救治疗措施：基线A1T水平水平越高、联合治疗前NAS治疗时间越短的CHB患者联合治疗应答率越高。关键词肝炎病毒，乙型：核昔类似物；联合疗法：早期疗效中图法分类号文献标志码AStudyonear1yresponseandriskfactorsofAdefovirandEntecavircombinationtreatingchronichepatitisBafterthetreatmentofmu1ti-antivirusdrugssequentia1therapyZhangChangjiang,XiongYu1i,TanZhaoxia,ZhoUXia.ZhuYan,1iQuanrun.Wang

4、Xiaohong(InstituteofInfectiousDisease,SouthwestHospita1,ThirdMi1itaryMedica1University,Chongqing400038,China)AbstractObjectiveToinvestigatetheear1yresponsetoAdefovirDipivoxi1(ADV)andEntecavir(ETV)combinationtherapyinpatientswithchronichepatitisB(CHB),whohasunderwentmu1ti-nuc1eoside/nuc1eotideana1ogu

5、es(NAs),andana1yzetheriskfactor.MethodsThereare51ofpatientswhoexperiencedfai1ureofmu1ti-NAssequentia1treatmentandfina11yreceivedADV+ETVcombinationtherapy.C1inica1featureswereco11ected.A1anineaminotransferase(A1T)1eve1,HBeAgstatus,hepatitisBvirus(HBV)DNA1eve1,HBVgenotypeandNAs-resistantmutationwerede

6、tected.11ofpotentia1riskfactorsfortheear1yresponsetoADV+ETVwereana1yzedbyBinary1ogisticregression.Resu1ts39of51patientsreceivedADV+ETVcombinationtherapyobtainedtheear1yresponse(i.e.HBVDNA1eve1decreasedmorethan1IO3copies/m1orundetectab1eduring6months).Theear1yresponserateis76.5%.The1ogisticregression

7、showedthatbase1ineA1T1eve1(P=0.0280.05)andthedurationofundergoingNAssequentia1treatmentpriortocombinationtherapywithADV+ETV(P=0.0290.05)wereofstatistica1significance.Conc1usionADV+ETVtherapyiseffectiverescuestrategyinpatientswhoexperiencedfai1ureofmu1ti-NAssequentia1treatment.Higherbase1ineA1T1eve1a

8、ndshorterdurationofundergoingsequentia1antivira1drugsbeforecombinationtherapywithADV+ETVarehe1pfu1forpatientstoobtaintheear1yresponsetosuccessiveADV+ETV.Keywords:hepatitisBvirus,nuc1eoside/nuc1eotideana1ogue,drugtherapy,combination,ear1yresponse治疗的关键措施，临床证据表明抗HBV治疗可延缓通信作基王小红，电话一。23),E-,ai!:疾病进展、提高生活

9、质量及延长生存期。目前，抗抗乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)HBV药物包括核甘(酸)类似物(nuc1eosidenu治疗是慢性乙型肝炎(ChrOniChepatitisB,CB)c1eotideana1ogues,NAs)及干扰素两大类药物，然而，这些药物尚不能清除患者肝细胞内共价闭合环状DNA（cova1entc1osedcircu1arDNA,cccDNA）,尤其是NAS类药物，故CHB患者需长期抗病毒治疗。然而，随着NAs药物治疗时间的延长，耐药发生率也在增加随着对耐药产生机制的认识，NAS抗HBV治疗经历了单药、单药序贯及序贯联合治疗的过程。在我国，已有大量接受单

10、药、单药序贯及序贯联合治疗的患者人群，旦数量仍会增加。因此，该患者人群最终的治疗转归值得关注。本研究对多种核昔类药物序贯治疗失败的CHB患者接受阿德福韦酯（adefovir,ADV）+恩替卡韦（entecavir,ETV）联合治早期疗效的影响因素进行了回顾性研究。1资料与方法1. 1病例选择2007年3月至2009年6月在本科接受ADV（IOmg,口服，1次d）+ETV（0.5mg,口服，1次d）联合治疔的CHB患者51例，患者在ADY+ETV联合治疗前已接受拉米夫定、ADV、ETV或替比夫定单药或拉米夫定联合ADV或替比夫定联合ADV治疗，并且均治疗失败（指序贯治疗过程中出现HBVDA升高或

11、ADV+ETV联合治疗前36个月内HBVDNA下降小于10拷贝/m1），剔除并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染，合并自身免疫性肝病、失代偿性肝病以免疫抑制剂治疗的患者。所有入选患者符合2005年12月中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制定的慢性乙型肝炎防治指南诊断标准？且依从性好。51例CHB患者男性44例，女性7例，年龄（39.09.9）岁，病程（12.2土6.5）年，B基因型39例，占76.5%,C基因型12例，占23.5%。基线（是指患者第1次接受NAS治疗的时间）Ig（HBVDNA）为（7.40+0.96）拷贝/m1、中位丙氨酸氨基转移酶（a1anineaminot

12、ransferase,A1T）水平为185IU/1、HBeAg阳性36例，占70.6%,HBeAb阳性32例，62.7%,其中HBeAg和HBeAb同时阳性17例，占33.3%。ADV+ETV联合治疗前接受NAS治疗时间（45.4216）个月，ADV+ETV治疗前Ig（HBVDNA）为（4.931.53）拷贝/m1、中位A1T水平为43IUZ10研究分组，应答组：ADV+ETV联合治疗6个月HBVDNA降至不可测水平，或者HBVDNA下降21X10拷贝/m1：应答不佳组：ADV+ETV联合治疗6个月HBVDNA未降至不可测水平，或者HBVDNA下降W1X1O拷贝/m1。患者每23个月门诊随访H

13、BVDNA定量、肝功、肾功、乙肝病毒5项、血常规等指标。1.2 生化学及免疫学检测生化学指标采用日立7020全自动生化分析仪检测。血清HBv标志物采用ROChe电化学发光法（ROChe公司）检测。1.3 血清病毒学指标检测1.3.1 血清HBVDNA定量检测血清HBVDNA定量采用1ightCyCIer荧光定量PCR仪和HBVDNA定量试剂盒（上海科华公司）检测，最低检测值为IX10拷贝/m1。1.3.2HBV逆转录酶（reversetranscriptase*RT）区耐药变异检测采用标准碱裂解-蛋白酶K消化-酚/氯仿/异戊醇（25：24：1）抽提制备HBVDNA模板。对HBv逆转录酶区396

14、bp的片段进行PCR扩增，目的片段包含已知的NAS药物相关的主要耐药变异位点。正向引物P1为5-CY（T/C）TGTACCCATCCCATC-3,（597-615nt）,反向引物P2为5-TGACATAeTTTCCAATCAATAGG-3（970-992nt）0PCR产物由上海生工测序，测序引物为P1。获得序列采用BioEdit7.0.5分析耐药变异。1.3.3 HBV基因分型对已行测序检测的患者采用C1usta1X1.8.3进行序列比对,NimbIeTree进行系谱分析基因型测定。部分患者行引物特异性PCR扩增方法进行基因分型巴1.4 1OgiSitiC回归分析的应变量和自变量设定应变量y是

15、接受ADV+ETV治疗6月否应答（I=应答，2=应答不佳）。初步认为影响ADV+ETV治疗疗效的因素（自变量）可能有年龄（XI：男=1，女=2）、性别（X2）、病程（X3）、HBeAg状态（X4:阴性=1,阳性=2）、HBV基因型（X5:B型=1C型=2）、基线HBVDA水平（X6）、基线A1T水平（X7）,ADV+ETV开始治疗时HBVDNA水平（X8）、ADV+ETV开始治疗时A1T水平（X9）、ADV+ETV联合治疗前是否发现ADV/ETV耐药变异（X10:发现=1，不发现=0）、ADV+ETV治疗前接受NAS治疗的月数（X11）O1.5 统计学分析采用SPSSI15统计软件进行数据分析

16、，IIBVDNA定量在进行统计分析前取对数值（低于检测值时取3.0）。对各计数资料以频数和百分比表示，进行?检验或FiSher精确概率法检验：对近似正态分布的计量资料以彳s表示，进行独立样本E检验；对偏态分布的计量资料以中位数表示，进行Mann-whitney4检验。为不遗漏一些可能有意义的因素，确定选入或剔除的检验水准为=0.10,然后进行多因素非条件1OgiSitiC回归分析，检验水准=0.05,自变量筛选采用最大似然估计向后逐步删除法（Backward：1R）2结果2. 1ADV+ETV联合治疗的早期疗效51例患者接受ADV+ETV联合治疗时间（10.97.5）个月，最长约40个月，获得早期应答患者39例，应答不佳患者12例，早期应答率约76.5%,ADV+ETV联合治疗过程中无明显不良事件发生。2.3 ADV+ETV联合治疗前耐药