ICH S2 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则.docx
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1、S2(R1)Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则Step 52011/11/9本指导原则于2011年11月9日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程的第四阶段,推 荐给ICH三方的管理当局采纳。目录前言1. 1本指导原则的目标1.2 背景1.3 本指导原则的应用范围1. 4 一般原则遗传毒性标准试验组合2. 1基本原理2.3标准试验组合的调整2. 3. 1探索性临床试验2. 3. 2对细菌有毒性的
2、受试物2. 3. 3具有遗传毒性可疑结构的化合物3. 3.4采用体内试验的局限性4. 4生殖细胞诱变剂的检测5.对体外试验的建议6.3. 1试验重复和分析5. 2对细菌突变试验的推荐方案5.2.1 高浓度水平的选择3. 2. 2试验设计/试验方案3. 3对哺乳动物细胞试验的推荐方案3. 3. 2试验设计/试验方案3. 3. 3阳性对照7.对体内试验的建议8.1 .1检测染色体损伤的体内试验4 . 2其他体内遗传毒性试验4. 3体内试验的剂量选择4. 3.1短期试验4. 3. 2多次给药试验4. 3. 3对具有血液或骨髓毒性化合物的检测4.4对于体内试验阴性结果的靶组织暴露的证据4. 4.1当体
3、外遗传毒性试验结果为阳性(或未进行)时4.4. 2当体外遗传毒性试验结果为阴性时4.6分析的动物样本数4.7体内遗传毒性试验啮齿类动物雄性/雌性的使用4. 8给药途径4.9体内试验阳性对照的使用9.试验结果评价和追加试验策略指导原则10.5.1生物学相关性评估5. 2体外试验结果评价5. 2.1体外细菌突变试验阳性结果的评价5. 2. 2体外哺乳动物细胞试验阳性结果的评价5. 2. 3体外试验阴性结果的评价5. 3体内试验结果评价5.4对阳性结果的追加研究策略5. 4. 1对体外哺乳动物细胞试验结果的追加5. 4. 2对体内微核试验阳性结果的追加5. 5在致癌性试验的肿瘤发现有关的追加遗传毒性
4、试验 11.注释12.13.术语14.15.参考文献16.人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则1 .前言1.1 本指导原则的目标本指导原则为S2A和S2B指导原则的替代和合并。本次修订的目的是:优化预测潜在人 体风险的遗传毒性试验标准组合;为结果分析提供指导,其最终目标是改进试验对基于遗传 物质改变的致癌性的风险描述能力。本修订版指导原则描述了对遗传毒性标准试验组合中 的体外试验和体内试验阳性结果追加试验和分析(包括对不相关发现的评估)的国际协调标 准。本指导原则仅适用于作为人用药物开发的产品。1.2 背景本指导原则已考虑了最新的OECD指导原则中的建议和IWGT(国际遗传毒性试验专家组)
5、的报告中的相关内容。在一些情况下,与OECD或IWGT建议存在一些差异,本指导原则对这 些差异进行了阐述。本指导原则的下述内容应与其他ICH指导原则结合使用。1.3 本指导原则的应用范围本指导原则主要适用于新的“小分子”药物,不适用于生物制品。ICH M3 (R2)中规定 了与临床开发进程相关的试验的进行时间。1.4 一般原则遗传毒性试验可定义为用于检测通过不同机制诱导遗传性损伤的化合物的体外和体内 试验。这些试验能对DNA损伤及其损伤的固定进行风险鉴定。以基因突变、较大范围染色体 损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定,通常被认为是可遗传效应的基础,并且是恶性肿 瘤多级发展过程的环节之一(恶性
6、肿瘤发展变化是一个复杂过程,遗传学改变可能仅在其中 起部分作用)。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关,并可提示生殖细胞出现非整倍体的可 能性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。 由于在人体中已建立了某些特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难 以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是,因为生殖细胞突变与人 类疾病明显相关,所以对化合物可能引起可遗传效应的怀疑,应与对化合物可能产生的致癌 性的怀疑一样,予以谨慎重视。此外,遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重 要作用。2 .遗传毒性标准试验组合2.1 基本原理药品注
7、册要求对其遗传毒性潜在性进行全面评价。大量回顾研究显示许多在细菌回复突 变(Ames)试验中检出为致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。加上体外哺乳动物细胞试 验,提高了啮齿类动物致癌剂检测的灵敏度,并扩大了所检测遗传学事件的范围,但同时也 降低了预测的特异性,即提高了与啮齿类动物致癌性不相关的阳性结果的发生率。尽管如此, 组合方法仍是合理的,因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机 制。标准试验组合应具备以下基本特征:(1)以一项细菌回复突变试验评价致突变性。该试验已显示能检出相关的遗传学改变 和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。(2)还应以哺乳动物细胞体外和/或体内
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