ICH指导原则 药物致癌试验的剂量选择.docx
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1、S1C(R2)Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择Step 52008/3/11本指导原则在2008年3月11日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段,已被 推荐给ICH三方的管理当局采纳。目录1.前言2.3.1.1 剂量范围研究通常所考虑的因素1.2 高剂量选择的毒性终点1.3 高剂量选择的药代动力学终点1.4 高剂量选择中动物和人AUC比较的标准1.5 高剂量选择中药物的吸收饱和1.6 高剂量选择的药效学终点1. 7最大可行剂量3.4.5.6.1.8剂量限度1.9高剂量选择的附
2、加终点1. 10致癌试验的中、低剂量选择小结注释药物致癌试验的剂量选择1.前言化学药物致癌试验中选择高剂量的传统方法是以最大耐受剂量(MTD)作为标准(参见 注释1),而最大耐受剂量一般由3个月的毒性试验数据得出。过去,各国药品注册管理机构对于人用药物致癌试验中高剂量的选择标准均不一致。在 欧洲和日本,可根据毒性终点或所推荐的人体每日最大用药量的高倍量(以mg/kg计100 倍)来进行剂量选择。然而在美国,在最大耐受剂量的基础上进行剂量选择是传统上唯可 接受的方法。各地区均以最大可行剂量作为可以接受的指标。如果药物对啮齿类动物毒性较低,采用MTD就会导致致癌试验的给药量非常高,常常 为临床剂量
3、的高倍量。值得注意的是,如果啮齿类动物的给药量远远超过人体用药量,就可 能出现与人用风险无关的危害,因为受试动物的生理状况有很大程度的不同,其发现可能并 不反映人体给药后的结果。理想情况下,用啮齿类动物进行药物的生物学评价时所选择的剂量应该是:(1)适当 超过人体治疗剂量的一个安全范围;(2)能被耐受而无明显的慢性生理功能失调,并不影 响生存率;(3)充分考虑了受试物的性质和动物种属选择的合理性,基于动物实验和临床 数据设计的剂量;(4)能阐明数据与临床应用的关系。为了协调各国药物致癌试验的高剂量选择标准,并建立一个高剂量选择的合理依据,IC H安全性专家小组开始制订一个通用的、有科学依据的高
4、剂量选择标准。药物的某些特点不 同于普通化学品,因此可以制订一个在某些方面与其他指导原则不同的指导原则,也就意味 着提高致癌试验对于药物的相关性。因此需要从药理学、药代动力学和在人体的代谢消除等 方面获得信息。另外,通常还应考虑特定的患者人群、拟定给药方式、给药剂量范围及人体 不能耐受的毒性和/或副作用等信息。研制成药品的化合物,具有复杂的化学和药理性质以及复杂的致癌机制,要求采取灵活的方法选择剂量。本指导原则建议采取以下指标进行药物 致癌试验的剂量选择。这些指标包括:(1)基于毒性改变的指标;(2)药代动力学指标; (3)吸收饱和量;(4)药效学指标;(5)最大可行剂量;(6)剂量限度;(7
5、)其他指 标。根据所有相关的动物数据,并结合已有的人体数据,确定最合适的指标来选择致癌试验 的高剂量是极为重要的。除了高剂量选择的直接依据外,也需要考虑相关的药代动力学、药 效学和毒性数据。在制订这样一个灵活方法的过程中,我们认识到目前对致癌性的基本机制了解很少。此 外,尽管用啮齿类动物来预测人的致癌危险性是目前最可行的方式,但仍有其固有的局限性。 因此,利用药物衍生物的血浆浓度是改进啮齿类动物试验设计的一个重要尝试,本领域的发 展还需要不断验证更多的合适方法。正是因为认识到很多新的数据已提示了更新某些规范的 重要性,希望本指导原则能在这一困难而复杂的领域中起到指导作用。1.1剂量范围研究通常
6、应考虑的因素当进行剂量范围研究来选择致癌试验的高剂量时,不管最终采用什么指标,所考虑的共 同因素有如下方面:(1)现实情况是致癌试验通常采用大鼠和小鼠进行,因为大鼠和小鼠有充分的自发性肿 瘤发生率的背景资料。理想条件下应采用与人类代谢特征尽可能相似的啮齿类动物品系进行 研究(参见注释2) O(2)在致癌试验中,对所用动物的种属和品系、雄性和雌性动物均应进行剂量范围研究。(3)剂量的选择般应基于与致癌试验采用同样给药途径和方法所进行的90天给药 毒性试验的结果。(4)选择合适的给药程序和方案应根据临床应用、给药模式、药代动力学和其他实际考 虑。(5)最好能明确毒性特征和任何与剂量相关的毒性。还应
7、考虑一般毒性、癌前期病变和 /或特异性的组织增生及内分泌紊乱。(6)应了解代谢特征及代谢醐活性随时间的变化(诱导或抑制),以便对试验结果做出 合适的解释。1. 2高剂量选择的毒性指标第一次IeH会议上,一致同意根据试验药物的药理学和毒性特征,对除MTD以外的致 癌试验的高剂量选择指标进行评价。但目前尚未就应用MTD以外的其他指标达成科学上的 共识。因此ICH安全性专家小组已同意继续使用MTD作为有用的致癌试验选择高剂量的毒 性指标。以下MTD的定义与各国注册管理机构曾发布的概念没有矛盾(参见注释1):最高剂 量或UTD为致癌试验中预期产生最小毒性作用的剂量。该剂量及毒性作用可从90天的剂量 范
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