ICHQ8Q9Q10的问与答.docx

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1、Q8910 Q&As(R4)Q8Q9Q10 Questions and AnswersQ8, Q9, Qlo的问与答Step 5目录简介1.1 一般声明质量源于设计2. 1设计空间3. 2实时放行检测4. 3控制策略5.药品质量体系(PQS)6.7.影响GMP检查实施的新ICH质量指导原则 8.9.知识管理10.11.软件解决方案1.简介本问与答文件（Q&A）参考了 IeH质量实施工作小组关于实施Q8、Q9和QlO指导原则的 现行工作程序，该程序系由ICH指导委员会批准。ICH三方只有以一致的方式去解释和实施ICH的各个质量指导原则，统一协调技术要求 的获益才能得以显现。质量实施工作小组的任务

2、是制定Q&As以促进现有指导原则的实施。参考文件：ICH Q8（R2）药品研发2009年8月批准第I部分：“药品研发” 2005年11月10日批准第II部分：”药品研发的附件” 2008年11月13日批准http:Www. ich. org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/QualityQ8 RlStep4Q8 R2 Guideline. pdfICH Q9质量风险管理2005年11月9日批准h11p:/WWw. ich. orgfileadmin/Pub1ic Web Site/ICH Products/Guidelines

3、QualityQ9 Step4Q9 Guideline. pdfICH QlO药品质量体系2008年6月4日批准http:WWw. ich. orgfileadmin/Pub1ic_Web_Site/ICH Products/Guide1inesQuality/Q1 0Step4Q10 Guideline. pdf1.1 一般声明1.最低限度方法是否被监管部门接受？（2009年6月）是的，Q8（R2）中所确定的最低限度方法（有时也称为“基线”或者“传统”方法）是可以获 得完全接受的申请方式。但不管怎样，ICH Q8（R2）中所描述的“提高”的方法（可参考Q8（R 2）附件1）是目前所鼓励的。2

4、.3.在应用ICH 08,09和QlO时，什么是生产工艺验证的恰当的方式？（2009年10月）在应用ICH Q8,Q9和QlO时，生产工艺验证的目标并没有改变，主要目标仍是在拟定的生产工艺下生产出符合既定质量标准要求的产品。ICH Q8,Q9和QlO提供了一个系统方法，用于 确定产品关键质量属性，设计空间，生产过程和控制策略。这些信息可以被用来去识别在最 初商业化生产批次生产前所需要进行的研究的类型和重点。作为传统的工艺验证方法的一种 替代选择，持续验证（见IeH Q8 （R2）术语）可以被应用于最初的商业生产和此后在产品整 个生命周期中进行的持续改进的工艺验证方案中。4.5.在应用ICH Q

5、8, Q9和QlO时，从风险管理和持续验证中获得的信息如何应用于稳健的持续 改进？ （2009年10月）就像产品本身一样，工艺验证也有自己的生命周期（工艺设计、工艺确认、实施工艺的确证）。 在最初的商业验证批次之前所实施的风险评估可以显示出一些特别关注点，需要有数据来保 证能够达到所期望的较高保证度水平的商业生产工艺的稳健性。持续监测（比如通过持续验 证进行）可以更好的显示出生产工艺过程一致性的保证度的实际情况，并为产品的持续改进 提供依据。Q9的质量风险管理的方法论可以应用于产品整个生命周期，以始终保持过程控 制的状态。6.2.质量源于设计1.实施质量源于设计必须要有设计空间（DS）或实时放

6、行（RTR）检验吗？ （2009年4月） 质量源于设计并非一定要建立设计空间或使用实时放行检测ICH Q8 （R2）,第四阶段。2.2.1 设计空间1.建立设计空间有必要研究所有参数的多变量相互作用吗？（2009年4月）没有必要，申请者需要根据风险评估和所设计的操作灵活性，确证选择哪些物料属性和工 艺参数进行多变量试验。2.3.设计空间是否适用于生产规模放大？ （2009年4月）是的，当进行了一定的验证后是适用的详见Q8 （R2）章节2. 4. 4。EFPIA Mock P2文件 提供了一个不受批量影响的设计空间实例EFPIA Mock P2申报关于Examplain ： Chris Pott

7、er, Rafael Beerbohm, Alastair Coupe, Fritz Erni, Gerd Pischer, Staffan Fole stad, Gordon Muirhead, Stephan Roenninger, Alistair Swanson,一份 EFPlA Mock P. 2”的文件指南,制药技术（欧洲），2006年12月18日，39-44 o 当然，该实例不能包含针对批量放大的全部监管要求。设计空间是否适用于生产场地的变更？（2009年4月）适用。如果对工艺稳健性有明确的了解，对生产场地相关因素（如设备、人员、设施、生产 环境和设备）有全面深入的思考，可以通过

8、一个不受生产场地影响的设计空间，确证生产场 地的变更。当然，申请者必须遵循各国与生产场地变更相关的监管要求。6.7.设计空间是否可以针对单个和/或多个单元操作？（2009年4月）可以，设计空间可以针对于一个单元操作，也可以针对一系列的单元操作见Q8 （R2）章 节 2. 4. 3 O8.9.是否可以针对现有产品进行设计空间的研究？（2009年4月）是可以的。生产数据和对工艺的认知可用于支持现有产品的设计空间研究，应利用来自诸如 商业化规模的生产、工艺改进、CAPA和研发数据中的相关信息。对于工艺参数范围较窄并固定设备的生产操作,仅用现有的生产数据可能无法论证工艺参数 操作范围的放大或了解多参数

9、之间的相互作用，可能需要进行其他研究来开发设计空间。设 计空间的研究必须依靠充分的工艺知识，并通过试验来分析各参数/物料属性的相互作用， 从而建立各参数/物料属性的控制范围。10.11.监管部门是否期望对现有产品进行设计空间研究？（2009年4月）没有。现有产品设计空间的研究并不是必要的，除非申请者有特殊需求或者愿望，通过设计 空间的研究提高对产品和生产过程的了解和控制。这样可以增加生产过程的灵活性和/或稳 健性。12.13.设计空间是否适用于处方研究？（2009年6月）是的，是可以进行处方（是指处方构成而不是指组分）设计空间的研究的，包括各辅料的用 量范围和它们的理化性质（例如粒度分布、聚合

10、物的置换度等），这需要以广泛了解物料属 性之上的更深一步的认知为基础。申请人需要确证所建立的有关质量属性的设计空间的依 据，可以通过生物等效性、稳定性、生产工艺稳健性等进行。在设计空间范围内根据物料属 性所进行的处方调整，可以不再向监管部门申报补充申请。14.15.是否一系列已证明的可接受的控制范围就可以单独构成设计空间？（2009年6月）不是的，从单变量试验所得到的已证明的可接受的控制范围的组合并不能构成设计空间详 见Q8（R2）章节2.4.5。仅仅从单变量试验中所获得的已证明的可接受的控制范围可能缺乏 对于各个工艺参数和/或物料属性之间相互关系的理解。尽管已证明的可接受的控制范围从 调控角

11、度是可以继续被接受的，但不能被认为是设计空间（见08 32）章节2.4.5 申请人可以根据生产工艺的各种不同情况，选择采用已证明的可接受的控制范围的方式，或 者设计空间的方式。16.17.是否应在商业规模工艺验证研究中对设计空间的外限进行评价？ （2010年11月）否，在商业规模工艺验证研究中没有必要对设计空间的外限进行验证。设计空间必须在开发 研究的早期进行充分研究（关于放大规模请参见章节2.1设计空间问题2；关于生命周期法 请参见章节L 1 一般声明问题3）。18.2. 2实时放行检测1.实时放行检测对批放行有什么影响？ （2009年4月）无论是否进行实时放行检测或最终产品检验，批放行都是

12、产品上市前放行的最终决策。最终 产品检验是在给定批次产品完成所有生产工艺后对规定样本量的成品执行的特定分析程序。 在批放行决策时，实时放行检测结果的处理方式与最终产品检验结果的处理方式相同。不论 采用以上哪种检验方式，批放行都是独立的通过对检验结果、生产记录、GMP情况以及质量 体系的综合评判，确保放行批次符合预定标准。2.3.实时放行检测意味着免除最终产品检验吗？ （2009年4月）实时放行检测不必免除所有的最终产品检验。例如，申请者可以仅对某些属性或者不是全部 属性进行实时放行检测。如果所有的CQAS （与实时放行检测相关）均能够通过工艺过程参 数的监测和/或物料检验来保证，那么批放行可能

13、就不需要最终产品检验。当然，由于某些 监管的要求，如稳定性研究，或其他区域性要求，可能仍需要进行一些检验。4.5.在实施实时放行检刑时，产品质量标准仍然是必要的吗？ （2009年4月）是的，仍然需要建立产品的质量标准见ICH Q6A和Q6B,在检测时仍需要符合质量标准的 要求。6.7.实施实时放行检测，是否还需要建立稳定性检验方法？ （2009年4月）无论放行检验的方法如何，即便是应用了实时放行检测，所有的产品都必须有稳定性监测试 验方案，该方案需要采用能够反映产品稳定性的指标和方法见ICH QlAfll ICH Q5C,8.9.控制策略和实时放行检测的关系如何？ （2009年4月）实时放行检

14、测，一经应用就成为控制策略的一个要素，其检验和/或监测是在生产工艺过程 中（在线）完成，而不是针对最终产品进行检验。10.11.传统的取样方法是否适用于实时放行检测？ （2009年4月）不适用。过程中取样和最终产品取样的传统取样计划包括代表最小取样量的离散样本量。总 的来说，实时放行检测的应用包括更广泛的在线检验。企业应建立、确证和实施科学合理的 取样方法。12.13.如果实时放行检测结果超标或有超标倾向，最终产品检验能够被用于批放行吗？ （2009年 4月）不能。原则上，实时放行检测结果应被常规用于批放行决策且不可被最终产品检验所代替。 对任何超标均应进行调查，并应跟踪其超标倾向。不管怎样，

15、是否批放行的决策必须根据调 查结果而作出。批放行决策需要满足上市许可时的注册要求和GMP要求。14.15.过程检验和实时放行检测是什么关系？ （2009年6月）过程检验包括了在原料药和/或制剂生产过程中所进行的所有检验。实时放行检测包括那些 通过关键质量属性的评价而确定的直接影响批放行决策的过程检验。16.17.实时放行和实时放行检测有什么区别？ （2009年6月）Q8（R2）中所定义的实时放行检测，是指以生产工艺过程数据为基础，通常包括物料属性的测 定和过程控制的有机结合，评价和确保生产过程和终产品的质量可被接受的能力。Q8（R2）第二阶段文件中所指的实时放行，在Q8（R2）II的终稿中，已被修订为实时放行检测， 以便与定义更加相符并避免与批放行混淆。18.19.替代测定是否可以应用于实时放行检测？ （2009年6月）是的，实时放行检测可以以一些已被确证的与过程控制或者终产品质量控制标准相关的替代 测定（例如工艺参数，物料属性）为基础。见ICH Q8 （R2）章节2. 520.21.实时放行检测和参数放行之间是什么关系？ （2009年10月）参数放