MLLKMT2A基因检测和应用.docx

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1、MLL (KMT2A)基因检测和应用儿童MLL基因重排相关白血病是由于MLL基因重排突变所导 致的白血病，该病是儿童常见的血液系统恶性肿瘤之一，具有独 特的临床和生物学特点；约66%的MLL基因重排相关白血病患者表 现为ALL, 31%表现为AML,其中73%MLL基因阳性的ALL患者年龄V 1岁，其5年无事件生存率为47%,总体生存率为55%,远低于目前 儿童ALL的存活率。MLL基因位于染色体llq23,编码分子量约为500KD的核蛋白， MLL基因常见的重排形式是染色体易位，超98%的染色体断裂点位 于外显子8和13之间的长度为8.3KB,其具有多个拓扑异构酶H切 割位点及核基质附着区域

2、，干扰正常基因表达，可导致染色体重 排，通过MLL-N易位伙伴基因(TPG) C末端结构域易位融合，形 成融合基因，MLL融合蛋白的形成导致HoXa9和MeiSl基因过度表 达，使未成熟造血祖细胞过度增殖，从而诱导白血病的发生。迄今为止，共135中MLL基因重排已被发现，其中94中TPG已 经在分子水平上鉴定；法兰克福白血病诊断中心对2345例MLL基 因重排相关白血病患者统计结果分析显示，MLL基因重排相关白 血病婴儿876例,最常见的5种TPG为MLL/AF4 (40%)、MLL/AF9 ( 18%) 、 MLL/ENL (18%) 、 MLL/10 (8%) 、 MLL/ELL (3%)

3、。随着传统化疗技术的日趋成熟，大部分MLL基因重排相关白 血病患者通过化疗能够得到完全缓解，但高复发率和强化疗不良 反应始终限制该类患儿的生存率，据统计90%的化疗患儿经传统 化疗能进入缓解期，但50%-60%的患儿在缓解后6-9个月会出现疾 病复发，通过增加化疗强度虽然可以降低，MLL基因重排相关白 血病患儿的复发率，但治疗相关感染为主的并发症所致的病死率 相应提高。核型结果:46,XX,t（4;） （q2Lq23）融合基因：MLL-AF4在50-70%的婴幼儿ALL和将近5%的小儿和成人ALL病例中有 MLL/AF4 融合基因。t（4,ll） （q21；q23）与前 B-ALL （CD79

4、A+,CD19+, CDlO-, CD24-）相关，同时与粒系分化抗原 CD16和CD65以及NG2抗原共表达。MLL/AF4融合基因在所有t（4； 11） 移位的病例中存在，也存在于相当一部分细胞遗传学没有检测到 t（4；ll）移位的病例中。在婴幼儿ALL中MLL/AF4融合基因被认为是预后不良的标志。 在成人ALL中也是一个不良的标志，但对于成人ALL,该融合基因 的存在似乎能增强高剂量的Ara-C的疗效。该基因阳性的病人， 可用于疗效监测和微小残留的检测。核型结果：46,XY,t（9; Il）（P22；q23）融合基因：MLL-AF9t（9；ll） （p22 ； q23）易位主要发生在

5、AML 中，是 AML 中 t （1 lq23） 最常见的易位形式。MLL-AF9的病人的预后较差核型结果:46. XY, t （10； 11） （pl2；q23）融合基因：MLL/AF10MLL/AFlO与AML相关,染色体上表现为t （10； ID（PI2； q23）的 易位，主要见于AML-M5型患者，儿童多见，80%的患者小于3岁。 MLL/AF10阳性的患者的预后差核型结果：46,XY, t（ll；19） （q23；pl3）,add（14） （q32）融合 基因：MLL/ENL 、MLL/ELL （备注:染色体核型分析t（J9） （q23；pl3）易位,不能明确易位形成融合基因时ML

6、L/ENL、MLL/ELL,只能通过分子实验确认）t（ll；19） （q23；pl3. 3）易位可见于ALL, AML-M4,M5,M1,M20 以 小于1岁的婴儿多见，中位生存期为17. 6月。易位导致MLL-ENL融 合基因形成。预后尚无确切说明，与年龄，免疫表型相关。t（ll；19） （q23；pl3. 1）占 llq23异常的3. 8%,为AML特征性异 常，年龄以成人为主。白细胞20X109/L, FAB分型M4或M5,免疫 表型为CD13CD33, CD14CD15, CDll, HLA-DR表达阳性。易位导致 MLL-ELL融合基因形成。预后不良，2年无病生存率50%。FISH检 测：FlSH检测只能MLL基因重排，不能确定融合基因异常llq23MLL 重排骨髓染色体核型分析分子融合基因荧光原位杂交（FISH）急性粒细胞白血病（AML）KMT2A （MLL）位于llq23,此区域为常见的染色体异常区域， 包括易位插入及缺失；在AML中单纯KMT2A重排提示预后中等。急性淋巴细胞白血病（ALL）KMT2A基因异常见于ML及LL中，在儿童B-ALL中发生率高达85% ,也可见于淋巴瘤；预后差，治疗失败风险高；是预后最差的ALL的标志。