β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用.docx

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1、B内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用一、概述革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种-内酰胺酶。e-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分-内酰胺酶，避免-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。在指导和规范临床合理使用此类抗菌药物中发挥了重要作用。随着细菌耐药性的变迁及多个新的酶抑制剂复方制剂应用于临床，为了进一步规范-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临

2、床应用，延缓细菌对其耐药性的发生和发展，专家组特对共识进行了更新。二、主要B-内酰胺酶及产酶菌流行情况-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解-内酰胺类抗生素的一大类酶。-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一是根据-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（BUSh分类法），其将B-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱-内酰胺酶（ESB1s）.头泡菌素酶（AnIPC酶）和碳青霉烯酶等；二是根据B-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Amb1er分类法），将B-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是199

3、5年BUSh等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年BUSh等又将该分类表进一步完善和细化（表1）o其中临床意义最大的是下列三类-内酰胺酶：1.ESB1s主要属2be2br2ber类酶,是由质粒介导的能水解青霉素类、头泡菌素及单环酰胺类等-内酰胺类抗生素的-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESB1S主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESB1S可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。2AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一

4、、二、三代头抱菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头袍菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的P-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。3.碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类-内酰胺酶,分别属于AnIbIer分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMe和IM1酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年

5、来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有P-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2,其对头抱毗肠和头抱他唳的水解能力相对较弱。A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D类碳青霉烯酶（OXA酶），对苯哇西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括OXA-23、OXA-24/0XA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相，P-内酰胺酶

6、抑制剂的抑酶活性也不同。B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被P-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或疏基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM.SPMSIM、NDM酶等。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示（自2016年以来没有常规检测ESB1s,以头抱嘎肠耐药的数据替代），2018年我国产ESB1S大肠埃希菌检出率为61.8%,与2013年的61.0%持平。大肠埃希菌所产ESB1S基因型90%以上为CTX-M型，但各地区CTX-M的基因亚型分布不一。肺炎克雷伯菌产生的ESB1

7、S基因型也以CTX-M型为主。据2018年CHINET数据显示，我国各地区肺炎克雷伯菌的ESB1s检出率为52.9%,较2013年的43.6%检出率有所上升。2018年CHINET数据显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达到11.8%,其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药已达到26.3%,主要是产KPC型碳青霉烯酶(KPC酶)，绝大多数为KPC-2(76.5%),在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，黏质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等省市。由于产KPC-2的菌株常常同时产ESB1S和(或)AmpC酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常

8、表现为广泛耐药或全耐药。大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率约为2%,主要由NDM介导(52.1%),其中NDM-(52.1%)、NDM-1(18.4%)为最主要的NDM亚型。CHINET近5年的监测数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从2013年的62.8%上升至2018年的78.1虬OXA-23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的最主要机制。碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌检出率从2013年的27.1%上升至2018年的30.1%,产金属-内酰胺酶是铜绿假单胞菌最主要的耐药机制。三、三种主要内酰胺酶的检测根据-内酰胺酶的水解底物、水解活性及酶抑制剂的抑酶活性差异，建立

9、了多种-内酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用分子生物学技术进一步确认酶的类型。1. ESB1s的检测：通常采用美国临床与实验室标准化研究所(C1SI)推荐的ESB1S初筛和表型确证试验，适用于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌，头泡他唳或头施喂防，联合克拉维酸后抑菌圈直径扩大5mm或最低抑菌浓度(MIC)下降8倍及以上，判断为ESB1S阳性。C1S1建议采用新折点的-内酰胺类抗生素，不再需要将ESB1S阳性菌株对头泡菌素类、单环酰胺类的氨曲南和青霉素类抗生素的敏感结果修正为耐药。目前ESB1S检测仅用于流

10、行病学或院感监测。对头施尼西、头泡孟多、头抱哌酮等折点没有进行评估的B-内酰胺类抗生素，如ESB1S阳性，应报告为耐药。ESB1s检测还可采用三维试验、EtestESB1s条和自动化仪器等。2. AmpC酶的检测：微生物室没有常规开展AnIPC酶的检测，药敏表型为：三代头抱菌素(头抱他噬、头急嘎粕)和头霉素类(头抱西丁M1C8ugd)耐药、头袍口比肠敏感的菌株，提示去阻遏表达AmpC酶或质粒型AmpC酶，但ACC-1型质粒介导的AmpC酶不水解头袍西丁。同时根据APn1C酶活性能被氯哇西林和硼酸抑制的特点，可表型筛选AmPC酶。头抱西丁三维试验是检测AmPC酶的经典方法。质粒型An1PC酶还可

11、以用PCR等分子生物学技术确认。3. 碳青霉烯酶的检测：C1SI推荐碳青霉烯酶表型检测方法主要有：CarbaNP试验、改良碳青霉烯灭活试验(mCIM).EDTA协同碳青霉烯灭活试验(eCIM)OCarbaNP可用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌碳青霉烯酶的表型检测，对KPC、NDM.VIM.SPM和SME型碳青霉烯酶具有较好的敏感性和特异性，对OXA-48型碳青霉烯酶敏感性低；mCIM试验用于肠杆菌科和铜绿假单胞菌碳青霉烯酶的表型检测；eCIM与mCIM联合用于区分产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌是产丝氨酸碳青霉烯酶还是金属-内酰胺酶。也可联合酶抑制剂(硼酸、EDTA)试验区分肠杆菌科细菌中的

12、丝氨酸碳青霉烯酶和金属-内酰胺酶。目前已有多种商品化的分子生物学技术如XpertCarba-R用于快速检测常见的碳青霉烯酶基因型包括KPC.NDM、OXA-48、IMP、VIMo四、主要B内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分-内酰胺酶，常与-内酰胺类抗生素联合使用，能使-内酰胺环免遭水解，保护-内酰胺类抗生素的抗菌活性。临床上常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他嗖巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。前三者均含有B-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类B-内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯

13、二胺类（DABCOS）的酶抑制剂，不具有B-内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的-内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类B-内酰胺酶。阿维巴坦还对D类酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA-48o法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类B-内酰胺酶，但对包括OXA-48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用。B-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了P-内酰胺类抗生素的耐药问题。五、B-内酰胺酶抑制剂复方制剂的组成原则1 .P-内酰胺酶抑制剂复方制剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：（1）-

14、内酰胺类抗生素本身在临床治疗中的地位，细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效，细菌产生耐药的主要机制是产-内酰胺酶，组方中-内酰胺酶抑制剂可有效抑制该P-内酰胺酶，组合后恢复-内酰胺类抗生素对产P-内酰胺酶细菌的抗菌活性。（2）-内酰胺酶抑制剂具有或不具有抗菌活性，但需阐明P-内酰胺酶抑制剂对不同-内酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶谱及保护P-内酰胺类抗生素不被细菌产生的灭活酶水解的强度。（3）-内酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂复方制剂基础上增加新配比的品种，必须有充足依据说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂

15、与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应证范围等。（4）内酰胺类抗生素与3-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。（5）B-内酰胺类抗生素与P-内酰胺酶抑制剂药动学/药效学（PK/PD）特性，包括组合后-内酰胺类抗生素预测其体内疗效和达到抑菌和杀菌获得的最佳PK/PD指数，以及-内酰胺酶抑制剂高于域值（抑制-内酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分率（TCT）。两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的P内酰胺类抗生素杀菌效果。

16、（6）B-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。2 .符合酶抑制剂复方制剂组成的原则，目前国内外临床上应用的主要-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数。六、主要B内酰胺酶抑制剂复方制剂特点9种主要的B-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。1氨芾西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林/他哇巴坦、头袍哌酮/舒巴坦、头抱洛扎/他哇巴坦、头抱他唳/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苇西林/舒巴坦对不动杆菌属有较强抗菌活性。2 .替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他嗖巴坦、头泡哌酮/舒巴坦、头泡他哽/阿维巴坦、头抱洛扎/他嗖巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷